1942年6月，美國陸軍總部通過一項重要計劃，這項計劃的目的是研製大型殺傷性武器原子彈。這就是曆史上有名的曼哈頓計劃。原子彈的研製要利用核裂變反應，這是一項危險而艱難的任務。為了順利完成這項計劃，美國陸軍總部將一眾西方頂尖的科學家集中起來，陸續耗費20億美元，動用10萬多人曆時3年才最終完成這一計劃。1945年7月16日，隨著一朵蘑菇雲升上天空，世界上第一顆原子彈研製成功。除了這顆原子彈外，科學家們還製造出兩顆實戰原子彈。在研製原子彈的過程中，曼哈頓工程區司令萊斯利·理查德·格羅夫斯和國家實驗室主任羅伯特·奧本海默采用係統工程的方法將研製原子彈的周期大大縮短，為整個計劃的完成做出了巨大貢獻，而曼哈頓計劃的成功也促進了係統工程的發展。完成這項偉大計劃，除了兩位負責人的貢獻外，起主要推動作用的人還有約翰·馮·諾依曼。
1943年年底，美國國家實驗室主任羅伯特·奧本海默與約翰·馮·諾依曼親切會麵，並主動邀請他一同參加曼哈頓計劃。羅伯特·奧本海默是“原子彈之父”，他在原子彈計劃開展之前就充滿信心。他在邀請約翰·馮·諾依曼之前，也邀請過許多別的科學家。不過，大多數科學家都對這一計劃持懷疑態度，對於是否參與其中總是猶豫不決。然而，約翰·馮·諾依曼與他們不一樣，通過預測，諾依曼認為曼哈頓計劃成功的概率很高，所以他非常支持這一計劃，在羅伯特·奧本海默第一次邀請他時，他就爽快地答應了。
作為一個出色的數學家，約翰·馮·諾依曼喜歡通過數學方法預測各類事件。在第二次世界大戰開始時，他就預測過這次戰爭的勝負，為此他特意建立了一個數學模型，通過這個模型的演算，他認為最終盟軍會獲勝，原因在於盟軍在工業上具有優勢。約翰·馮·諾依曼也使用同樣的方法預測過研製原子彈的成敗，最終原子彈不出他所料地被順利研製了出來。
約翰·馮·諾依曼是曼哈頓計劃的重要功臣，他對整個計劃而言至關重要，可以說如果沒有他的參與，原子彈很難那麽快被研製出來。從羅伯特·奧本海默賦予他的特權就能看出這一點。參與原子彈工作的科學家有很多，幾乎所有科學家都被安排住在了洛斯阿拉莫斯，他們的行動受到一定限製，但約翰·馮·諾依曼並沒有被限製在洛斯阿拉莫斯，他和少數幾個科學家擁有較大的自由，可以住在他們想住的地方。
研製原子彈的一個技術難點是計算臨界質量。臨界質量的建立需要一定的條件，比如把兩個二分之一臨界質量的鈾半球以一定方式拚接起來。若兩個鈾半球成功拚接在一起並達到臨界質量，就會在極短時間內發生連鎖反應，同時釋放出巨大能量。但是，要確立臨界質量十分困難，它需要完成大量的核心計算工作。而這項艱巨的工作最終落在了約翰·馮·諾依曼的身上。約翰·馮·諾依曼不負使命，他通過巧妙和艱苦的數學計算，最終確定了鈾和鈈的臨界質量，為原子彈的爆聚反應埋下伏筆。
研製原子彈的另一個技術難點是快速拚接兩個鈾半球。當兩個鈾半球相互接近時，會因為蓓蕾反應而相互彈開，而要引發連鎖反應需要將它們在極短的時間內拚接在一起。美國投放在日本廣島的代號為“小男孩”的原子彈，采用了“槍式觸發裝置”，即用一把“槍”自動將子彈形狀的鈾射入中空的鈾球內，以達到臨界值，引發連鎖反應，從而發揮原子彈的威力。投放在日本長崎代號為“胖子”的原子彈是一顆內爆彈，它的觸發效率要比“槍式”觸發效率高。主要誘發方法是將炸藥包裹住中空的鈈球，在引爆炸藥的同時，使鈈球在極短時間內迅速壓縮體積，從而達到臨界值，實現核爆。“內爆式觸發”比“槍式觸發”更加困難，而約翰·馮·諾依曼正是這種方法的發明者。
約翰·馮·諾依曼用自己豐富的知識和卓越的才能為原子彈的成功研製做出了不可磨滅的貢獻。而他的博弈論思想也在戰爭中大放異彩。第二次世界大戰期間，博弈論被用於製定軍事策略方麵。約翰·馮·諾依曼有一個學生名叫梅裏爾·佛勒德。他對約翰·馮·諾依曼的博弈論十分感興趣，在著手研究原子彈在日本的投放地點問題時，他遇到了一個兩難的博弈問題：若讓轟炸機轟炸日軍的重要目標，日軍一定會根據預測設法提前攔截，這有可能使轟炸任務無法成功。若轟炸目標不夠重要，就不能起到威懾作用，日軍勢必會強烈反撲。最終，梅裏爾·佛勒德利用博弈論的方法成功製定出可行性轟炸策略，這一策略可使美軍轟炸機被日軍擊落的概率最小化。
顯然，沒有約翰·馮·諾依曼的貢獻，原子彈的研製便很難快速完成，如果原子彈不能及時被研製出來，第二次世界大戰的戰局就會受到影響。同時，博弈論的應用加快了戰爭結束的進程，在此方麵，約翰·馮·諾依曼也有著不小的貢獻。
約翰·馮·諾依曼的才能不僅體現在武器研製上，還體現於社會實踐中。約翰·馮·諾依曼早在1928年就成功證明了博弈論的基本原理。從此以後，博弈論正式進入大眾視野，成為生活和學術方麵重要的科學研究手段。約翰·馮·諾依曼創立的博弈論是應用數學重要的方法之一，其在數學領域取得了令人矚目的成就。現如今，博弈論被廣泛應用於社會現象的研究中，它的基本思想主要用於研究多個主體之間的利益關係，側重於競爭者之間的議價、交涉、合作、利益分配等問題。
雖然博弈論的思想自古有之，但真正得以確立是從約翰·馮·諾依曼1928年所寫的博弈論論文開始。在這篇論文中，他以經典的兩人博弈問題作為切入點，深入研究了各種博弈因素，並最終證明了“最大最小定理”。“最大最小定理”是指當兩個人進行博弈時，任何一方若能在考慮每種可能策略所帶來的最大損失的基礎上，選擇其中最小的一種，那麽這種策略便是“最優策略”。因為從統計學上來看，以這樣的方式確定的策略是最有利的。除了兩人博弈外，約翰·馮·諾依曼還在同一篇論文中分析了多人博弈的一般對策。
約翰·馮·諾依曼的博弈論後來被廣泛應用於經濟學領域。經濟學的研究大致可分為兩類：一類是用於定性研究的純粹理論；另一類是用於實證和統計的計量經濟學。用於定性研究的純粹理論又稱為數理經濟學，該經濟學的建立開始於20世紀40年代，它的思想和方法很大程度上與博弈論相同，或受博弈論的影響。
在博弈論正式確立之前，傳統數理經濟學所采用的分析技巧一般是數學物理的技巧，它會將經濟問題當作力學問題來處理，用微積分和微分方程予以解答。但是，如果用這種方法或工具解決現實的經濟問題，就會遇到諸多的麻煩。例如，當幾個商人聚在一起進行合作洽談時，若用微積分、微分方程等經典數學工具分析和處理，就會使整個經濟活動變得複雜化。所以經濟領域急迫需要一種更高效的方法來解決問題。於是，約翰·馮·諾依曼的博弈論應運而生。約翰·馮·諾依曼用他的博弈理論讓經濟學問題變得具有預期性，從概率學上，保證了所能采用的最優策略滿足維護當局者利益最大化的要求。約翰·馮·諾依曼放棄了簡單的機械類比，把新穎的博弈論觀點帶入了大眾視野，帶入了經濟學領域，他的貢獻是巨大的，也是富有成效的，從不斷發展的世界經濟中，我們能夠想見他天才的理論和身影。
1944年，一部偉大著作震驚了整個西方經濟界。約翰·馮·諾依曼憑借他的《博弈論和經濟行為》再次驚豔了世人。這是天才的數學家約翰·馮·諾依曼與天才的美國經濟學家奧斯卡·摩根斯坦合作的一部作品。它將博弈論與經濟學相結合，詳細地勾勒了一幅幅博弈的場景，係統地闡述了博弈論在經濟學中的應用。在這部著作中，約翰·馮·諾依曼對兩人博弈和多人博弈進行了精彩的演繹，比較係統地將博弈的理論方法應用於經濟實踐，使得經濟學有了對應的理論基礎和理論體係。
這部著作不僅對博弈論進行了純粹數學形式的解釋，同時也對其進行了實際應用性的說明。該著作關於經濟基本問題的詳盡討論在西方掀起了一場研究經濟行為和社會學問題的浪潮。時至今日，博弈論已經成為一門被廣泛應用的數學學科，人們稱它為“20世紀前半期最偉大的科學貢獻之一”。
第二次世界大戰爆發後，約翰·馮·諾依曼由於工作原因，活動範圍也不斷擴大，僅僅一個普林斯頓顯然已無法徹底留住他的身心。他除了在1943年參與原子彈的研製計劃外，還參與了多項科學研究計劃，並於戰後在政府的重要部門任職。1954年，美國政府聘請他加入原子能委員會，他後來成為美國原子能委員會不可多得的高級人才。美國原子能委員會主席斯特勞斯十分欣賞約翰·馮·諾依曼的才能，很快與他成為摯友，這份友誼一直延續了多年。後來，斯特勞斯對他評價道：“從1954年接受任命到1955年深秋這一年間，馮·諾依曼向我們展示了他卓越的才能，他似乎可以把每一件事都幹得非常漂亮。再困難的問題一旦到了他的手裏，似乎都不是問題。他的能力令人望塵莫及，一切困難的事在他麵前都將被化解成一件件簡單的事情，他用不可思議的方法把原子能委員會的工作做得遊刃有餘。”
一直以來，約翰·馮·諾依曼的身體都很好，他總能在工作上保持足夠的熱情和精力。但是，隨著年齡的增長，以及長時間高強度的工作，讓他越來越感到力不從心。1954年是他工作上的一個轉折點，盡管他依然對工作保持著高度的熱情，但是不堪重負的身體卻時刻提醒他要注意休息。他開始變得容易疲乏，做任何事情都缺乏力氣和精力。1955年夏天，約翰·馮·諾依曼在檢查身體時，查出患有癌症。為此，他不得不停止工作。隨著病勢的蔓延，他的身體越來越差，以至於坐上了輪椅。但是，身體上的疾病無法阻止他思想上的工作，他依然能夠思考，他一邊參加會議，一邊不斷演說，試圖用自己的理論讓更多人受益。
然而，無情的病魔長期折磨著他的身心，他的活動也越來越少，最終他再也無法外出活動。他在華盛頓有名的沃爾特·裏德醫院接受治療。1957年2月8日，這位偉大的天才在醫院病逝，輝煌人生戛然而止。