解縉回家閑居八年，朱元璋去世。在這期間，朱元璋再也沒有起用解縉。建文帝登基，解縉也沒有受到重用。到建文帝被推翻時，解縉的職務是翰林待詔。其時，建文帝身邊最受信任的是文臣方孝孺。以方的性格，他不大可能喜歡解縉這種習性的人。但坐冷板凳的處境恰恰幫助了解縉，當永樂皇帝朱棣登基後，解縉很快得到了重用。
朱棣於1402年七月初一在南京南郊舉行祭天大祀，爾後宣布登基。一個月後，即八月初一，他就下旨命解縉與黃淮兩人到文淵閣辦公，參與機務。關於解縉受到重用的情形，《明通鑒》作了如下描述：
縉首迎附，召對稱旨，命與淮常立禦榻左備顧問。或到夜分，上就寢，猶賜坐榻前，語以機密重務。內閣預機務自此始。
自胡惟庸與李善長兩位宰相相繼被誅殺之後，朱元璋便永久廢除中書省這一個宰相衙門機構。他自己親自掌控六部等各大衙門。為了方便草詔、督辦、調研與待製等公務，朱元璋配備了幾位秘書。這些秘書通常都放在翰林院，職務是待詔、待製、侍讀、侍講。建文帝時，這種方式並未改變。朱棣登基後，專門設置一個機構，將身邊的工作人員放置其中。這便是明代內閣製度的開始。入內閣當值者，被稱為輔臣，也稱內閣，為首者則為首輔。明中葉之後，首輔逐漸演變為實際的宰相。當輔臣的條件，首先須有學士的頭銜，再者就是當過皇帝或太子的老師。當然，朱棣初設內閣時，選拔輔臣的條件尚不苛嚴，甚至有些隨意，完全是朱棣個人的意見在起決定作用。不過，賦閑十年的解縉，卻無意中當了明代閣臣第一人。
閣臣不同於秘書的顯著特點，在於秘書隻辦公務，而閣臣卻參與機務。給朱元璋當過秘書的解縉進入內閣前，先被朱棣拔擢為侍讀學士，並且命他主持纂修《太祖實錄》及《烈女傳》兩書。編纂《太祖實錄》，是一件難辦的差事。皆因朱棣用非正常的手段奪取皇位，對於前代之事，特別是朱元璋關於太子太孫的一些論述，都得進行刪改，以符合朱棣的需要。解縉被朱棣選中來做這項工作，肯定是經過深思熟慮。解縉在建文帝當政時並未受到重用，而且是第一批向他歸順的官員。
解縉幹這件事很賣力，對朱棣的意思也是心領神會。有一天，朱棣在宮中得到建文帝時奏章千餘本。他命令解縉等翻閱，還明確指示：凡是關係軍馬錢糧數目的都留下，其餘有幹犯當下忌諱的一概燒掉。當解縉與另一名官員修撰李貫進行這項工作時，朱棣忽然跑進來問解縉等人：“這些燒掉的折子裏頭，恐怕有你們的吧？”解縉不敢回答。李貫表白說：“臣實在沒有幹係。”朱棣沒好氣地說：“你以為你沒有就是好人嗎？吃人家的俸祿就得給人家辦事。當國家危急之時，身為皇上身邊的近臣，獨無一言建樹，這可以嗎？朕並不厭惡那些盡忠於建文的人，隻是憎恨那些引誘建文破壞祖宗法度的人。”李貫慚愧而退，解縉也嚇出一身冷汗。
不久，《太祖實錄》與《烈女傳》兩書編成，解縉由此得到朱棣的賞賜。這時，立儲之爭也在朝廷展開。有一次，朱棣找來解縉詢問關於立儲的意見。解縉回答說：“世子仁孝，天下都歸向他。”朱棣默不作聲。解縉又說：“聖孫更好！”朱棣這才頷首似有所悟。聖孫指的是世子朱高熾的大兒子朱瞻基，即後來的宣宗皇帝。朱棣非常喜歡這個孫子，解縉這一句話可謂點到了要害。因為如果廢掉世子，則聖孫將來也不能繼承皇位。茲後，當朱棣掛出《彪虎圖》請諸位大臣作題畫詩時，其內心雖然仍在猶豫，但為了聖孫，他感情的天平已慢慢向世子朱高熾傾斜了。
作為近臣，解縉一生最大的功勞，就是在立儲問題上促使朱棣作出了正確的選擇。但也因為這件事，他得罪了漢王朱高煦，並最終招致了殺身之禍。