嘉靖十年，在張璁的一再要求下，世宗皇帝親自為其更名為張孚敬。張璁認為自己的名字與世宗朱厚熜的名字過於相近，大不敬，故請求改名。從此，朝廷的各種文件中，張璁的名字都改成了張孚敬。
嘉靖十四年（1535）春節一過，已經六十二歲的張璁便感身體不適，於是上疏世宗皇帝乞休。世宗立即派太醫到張璁家中為其調治。過了一段時間不見好轉，張璁又幾次乞休。世宗舍不得張璁離開，於是派遣貼身太監給張璁送去自己常吃的食品與藥物，並附手敕，大意是：“古時候，有剪胡須為大臣治病的君主，朕今天將自己最喜歡服用的食品與藥物賜給愛卿，望善自珍攝。”
據太醫稟報，張璁的病屬肺熱多痰之症。世宗於是自揀幾味中藥調製成藥丸，囑張璁每日三次用一大茶匙蜂蜜送服。
張璁得到藥丸與蜂蜜後，非常感激，於是寫了《謝手調藥餌》的揭帖呈上。但病情仍不減輕，隻好硬著頭皮再次乞休。世宗無奈，遂於當年的四月初四準予張璁卸任，並命行人司官員與禦醫陪同送其還鄉。第二天，張璁寫了一首《四月五日賜歸》的詩表達心情：
朝例初頒麥餅香，病夫今日賜還鄉。
敢論天上風雲會，得見山中日月長。
白首莫能勝委托，丹心原不負綱常。
出門正見東升日，萬壽無疆祝聖皇。
張璁離京後，世宗少了一根“政治拐杖”，經常感到無所適從。多年來建立的君臣之誼讓他對張璁割舍不下。第二年春天，他派錦衣衛千戶劉昂到永嘉探視，並讓張璁於七月七日之前再次到北京赴任。
回家一年的張璁，已經頭發全白並掉了幾顆牙齒，真正地成了一個病叟。但他知道君命難違，便跟著劉昂踏上返京之路。剛剛走到金華，疾病再次發作，隻得折返永嘉，劉昂隻給世宗帶回一份張璁的《乞恩調理疏》。聽了劉昂的匯報後，世宗才徹底打消了召回張璁的念頭。
嘉靖十八年二月，張璁病逝於永嘉老家。正在湖北鍾祥祭掃生父興獻皇考的世宗聽到噩耗後，非常悲痛，指示有關部門給予厚葬和優恤。五十歲才行大運的張璁得以善終，在這一點上，他遠遠勝過了鄉賢劉伯溫與宋濂。
2010年元月3日於閑廬