南宋在同蒙古軍作戰中，逐漸形成守長江上遊以固下遊，守漢淮以蔽長江的防禦方針，加強了四川、荊湖、兩淮三個戰區的設防。四川戰區，餘玠采取守點控麵的防禦措施，建立以重慶為中心，以堡寨控扼江河、要隘的梯次防禦體係。荊湖戰區，宋安撫製置使孟珙招兵置軍，大興屯田；為阻止蒙古軍過夔門沿江東進，實施了梯次防禦。江淮戰區，在軍事重鎮和要點加築城寨，增兵守備，並於城寨百裏以內，三裏一溝，五裏一渠，遏製蒙古騎兵長驅奔襲。同時還造輕捷戰船，以水、步混編組成遊擊軍，屯戍長江，擬隨時應援。
蒙哥繼汗位後，針對南宋防禦部署，命四川、河南、山東諸軍開辟屯田，與宋軍爭奪城鎮與堡寨。蒙哥鑒於水軍稀少，難以越過長江天險，遂采取戰略大迂回，從翼側及側後攻宋。
蒙哥汗六年春，兀良合台征降雲南各部後，偕大理國王段興智向蒙哥汗獻圖。六月，蒙哥鑒於對宋的側後包圍已完成，遂以宋囚蒙古使臣為名，決定攻宋。詔命兀良合台打通由雲南至四川道路；命帖哥火魯赤、帶答兒率軍南進，與兀良合台會師。北路，帖哥火魯赤與汪德臣以原隆慶府（今四川廣元）降將南永忠、高貴為向導，率軍自利州（今廣元）出苦竹隘，經閬州（今閬中），進抵順慶府（今南充），沿嘉陵江南下；帶答兒率軍自興元（今陝西漢中）經米倉山入蜀，越巴州（今巴中），沿渠江南下，至渠州（今渠縣）。十一月，抵重慶附近地區。南路，兀良合台自雲南率軍北進，攻占滇蜀要衝烏蒙（今雲南昭通）等地。鑒於瀘江（今金沙江）河道險阻，水勢洶湧，兀良合台從陸路向石門關（今四川高縣西北）進軍，破禿剌蠻三寨，又破石門關，趨敘州（今宜賓東北），欲北進至嘉定（今樂山）。在馬湖江（今四川境內金沙江別名）遭宋都統製張實、知敘州史俊所率三萬兵截擊。蒙古軍力戰獲勝，奪船兩百艘後，改道東進。循大江南岸，水陸並進，趨重慶，後沿嘉陵江北進，於十二月到達合州附近，與帖哥火魯赤、汪德臣及帶答兒部軍會師。次年正月，蒙古三路大軍先後原路返回。
南宋寶祐六年，蒙哥汗八年（1258年）二月，蒙哥決定發動全麵侵宋戰爭，徹底征服南宋。西路由蒙哥親征攻四川，宗王塔察兒率東路軍攻荊山（今安徽懷遠西南），以分宋兵力。由於塔察兒攻宋不利，蒙哥又改命其弟、總領漠南漢地軍國庶事忽必烈統領東路軍。蒙哥意圖在踏平川蜀後，與忽必烈的東路軍攻下鄂州會師，直趨南宋首都臨安（今浙江杭州）。
蒙哥統兵四萬，號十萬，自六盤山（今寧夏境）分兵三路進攻四川。十二月，攻占川西、川北大部州縣，進抵武勝山（今武勝縣城附近），準備進攻合州，宋將餘玠已將合州治所移於釣魚城。釣魚城坐落在今重慶市合川區城東五公裏的釣魚山頂，其山突兀聳立，相對高度約三百米。處嘉陵江、渠江、涪江匯合處，南、北、西三麵環水，壁壘懸江，城周十二三裏，均築高數丈的石牆，南北各建一條延至江中的一字城牆；城內有大小池塘13個，井92眼，可謂兵精糧足，水源充足；江邊築設水師碼頭，布有戰船，上可控三江，下可屏蔽重慶（今重慶市），是支撐四川戰局的防禦要塞，地勢十分險要。蒙哥派降將晉國寶入釣魚城招降，被王堅所殺。蒙哥恃其兵強馬壯，不納術速忽裏避開堅城，迂回夔、萬東下的建策，無視天候、地理的不利條件，決心攻下釣魚城。遂遣諸王末哥攻禮義山城（今渠江東北，俗稱三教寺寨），曳剌禿魯雄攻平梁山城（今四川巴中西），命宋降將楊大淵率軍突襲合州舊城，切斷外圍諸城與釣魚城的聯係。同時，令四川都元帥紐璘自成都趨涪州藺市（今重慶市涪陵區西）造浮橋，斷絕宋援。又在銅羅峽據險為壘，阻遏重慶宋軍北進。蒙哥率軍渡過雞爪灘（今釣魚城東北雞心石），駐於城東石子山，親督諸軍攻釣魚城。
這日，蒙古東道軍史天澤率部也到達釣魚城參戰，連續進攻城東之東新門、奇勝門、鎮西門、小堡等處，但在宋守城軍民頑強抗擊下，均遭失敗。隨後，連降大雨二十天，天初晴，蒙古軍偷襲城南護國門未逞。次日深夜，攻破城北出奇門至嘉陵江一側的一字城，但被王堅率勇士力戰奪回。宋理宗聞訊，下詔嘉獎，鼓勵合州軍民。釣魚城久攻不下，蒙哥命諸將“議進取之計”。術速忽裏認為，頓兵堅城之下是不利的，不如留少量軍隊困擾之，而以主力沿長江水陸東下，與忽必烈等軍會師，一舉滅掉南宋。然而驕橫自負的眾將領卻主張強攻堅城，反以術速忽裏之言為迂。蒙哥未采納術速忽裏的建議，決意繼續攻城。蒙軍大舉攻蜀後，南宋對四川采取了大規模的救援行動，但增援釣魚城的宋軍為蒙軍所阻，始終未能進抵釣魚城下。盡管如此，被圍攻達數月之久的釣魚城依然物資充裕，守軍鬥誌高昂。一日，南宋守軍將重十五公斤的鮮魚兩尾及蒸麵餅百餘張拋給城外蒙軍，並投書蒙軍，稱即使再守十年，蒙軍也無法攻下釣魚城。相形之下，城外蒙軍的境況就很糟了。蒙軍久屯於堅城之下，又值酷暑季節，蒙古人本來畏暑惡濕，加以水土不服，導致軍中暑熱、瘧癘、霍亂等疾病流行，情況相當嚴重。王堅乘機多次夜襲蒙古軍營地，使其人人驚恐，夜不得安。
蒙古軍前鋒元帥汪德臣率軍乘夜突破外城馬軍寨，王堅率兵拒戰。天將亮時，下起雨來，蒙軍攻城雲梯又被折斷，被迫撤退。蒙軍攻城五個月而不能下，汪德臣遂單騎至釣魚城下勸降，被城上飛石擊中，不久死於縉雲山寺廟中。蒙哥大怒，命軍在東新門外築台建樓，窺探城內虛實以便決戰。蒙哥親臨現場指揮，中飛石受傷，卒於軍中（一說染病而死）。
忽必烈軍至汝南（今屬河南），得知蒙哥死於釣魚城（參見釣魚城之戰），誤為謠言，遂采取招降與進攻兩手，繼續前進。忽必烈率主力渡過淮河，破大勝關（今河南羅山南），宋戍兵皆遁。萬戶張柔率軍攻最險要的虎頭關（今湖北麻城東北），先與宋軍戰於沙窩（今河南商城西南），其子張弘彥將宋軍擊敗，繼而破守關宋兵。忽必烈兵至黃陂（今湖北黃陂北），率軍抵長江北岸，時任南宋沿江製置副使的袁玠是權臣丁大全的黨羽，為政橫征暴斂，當地百姓無不痛恨。及蒙古軍至，漁人盡獻漁舟濟師，並充作向導。這時，從攻四川的宗王末哥遣使告蒙哥死訊，請其北歸爭汗位。忽必烈為立戰功，仍率師渡江。
忽必烈登上江北的香爐山（今陽邏堡北），俯瞰大江，見江北有武湖，湖東江岸築陽邏堡，南岸即滸黃川，宋軍以大舟扼江渡，擁兵十萬，戰船兩千，列陣於江中，水陸陣容嚴整。蒙古軍當即遣軍奪大舟兩艘，連夜準備舟楫，欲奪據點陽邏堡，強渡大江。
那天早晨，風雨昏暗，諸將以為不可渡江。忽必烈不從，令揚旗擂鼓，分兵三道並進。勇將董文炳率敢死士數十百人衝其前，乘朦朧擊鼓急進，直達南岸，諸軍亦競相爭渡，宋軍迎戰，三戰皆敗。習水戰的部將張榮實率軍乘輕舟鏖戰於北岸，獲宋大船二十艘，俘兩百人，斬宋將呂文信。水軍萬戶解誠部將朱國寶，率精兵與宋軍戰於中流，十七戰，奪宋船千餘艘，殺溺宋兵甚眾。宋軍三道皆敗，陽邏堡防線也累遭失敗，蒙古軍遂迅速渡江。董文炳派董文用以輕舟渡江，向忽必烈報捷。忽必烈聞報大喜，傳令全軍進圍鄂州城，同時分一部兵由鄭鼎率領襲江西；另遣兵於湖南接應繞道大理而攻擊宋朝腹地的兀良合台軍。
忽必烈渡江後，駐營於滸黃州，下令“軍士有擅入民家者，以軍法從事，凡所俘獲，悉縱之”。初六，派人前往招降鄂城。使者行至東門，宋軍箭如雨下。忽必烈知道宋軍有所準備，於是率軍將鄂州團團圍住。因為蒙哥進攻四川的緣故，樞密使賈似道、四川製置副使呂文德等人率領的大軍都在支援長江上遊，鄂州隻有都統權州事張勝主事，兵力十分空虛，守備頓時危急起來。
忽必烈登上城東北壓雲亭，立高樓觀察城中軍情，見城中出兵，即遣兵迎戰，俘宋軍兩人。後遣將攜宋降人至城下勸降，張勝殺死降人並遣兵出擊，又被擊敗。張勝遂以緩兵之計，佯稱歸附，誘勸蒙古軍東撤。蒙古軍中計後撤，張勝趁機將城周圍民居焚毀，使鄂州城防成為一體。這時宋將高達、邛應從江陵率軍入援。蒙古軍百戶長鞏彥暉迎戰，高達埋下伏兵後假意撤退，一舉擒殺鞏彥暉。鄂州之戰處於相持狀態。
宋理宗聞報鄂州被圍，非常驚慌，一度想遷都至寧海軍（今浙江寧海）。太後和大臣們紛紛反對，時任寧海軍節度判官的文天祥更是言辭激烈，上疏要求將提出遷都的董宋臣斬首示眾。宋理宗這才安下心來，一麵組織義勇，一麵命各製司進兵赴援，詔賈似道節製江西、兩廣人馬，立即援助中流，以增強抵抗蒙軍進攻的能力。
蒙古軍包圍鄂州後，在城外造起了一座五丈高的瞭望台。忽必烈每日在上麵指揮攻城。由於久攻鄂州不克，又聽說宋援軍到來，忽必烈下令抓緊攻城。蒙古軍遂組織敢死隊，由勇將張禧、張弘綱父子率領，自城東南角登城，高達率諸將力戰，張禧身負重傷而退。忽必烈見狀，對張柔說：“吾猶獵者，不能擒圈中豕，野獵以供汝食，汝可破圈而取之。”張柔乃命部將何伯祥造鵝車，掘洞入城，又選勇士登城，經激烈戰鬥後破城東南隅。高達率軍奮力抗擊，並組織人力修城牆，隨破隨修，使蒙古軍不得入。為防止蒙古軍再穴城而入，賈似道命宋軍沿城牆內壁建造木柵，形成夾城。僅一夜時間，環城木柵全部竣工。
雖然鄂州暫時可保，但是宋朝的軍事形勢仍不容樂觀。繞道雲南的蒙古軍兀良合台嚐試攻擊柳州（今廣西柳州）與靜江府（今廣西桂林）失敗，星夜從小路北上，殺到了宋荊湖南路首府潭州（今湖南長沙）城下。江西一帶也受到蒙古騎兵的騷擾。南方腹地四麵開花，這一情況引起了宋廷的極大震驚。監察禦史饒應子認為“今精兵健將鹹在閽外，湖南、江西地闊兵稀，雖老臣宿將可以鎮壓，然無兵何以連捍敵之來？當自內托出，不當自外趕入。”於是宋理宗下詔，命賈似道突圍移司至黃州（今湖北黃岡），在那組織起一道新的防線，以便更好地指揮宋軍全局戰鬥。然而從鄂州突困到黃州，是一條十分危險的道路。呂文德遣部將孫虎臣將精兵七百護送，途中遭遇蒙古軍，幸虧都是老弱殘兵及所掠金帛子女，孫虎臣率軍將其打敗後，賈似道才得以順利地入黃州。賈似道移司成功，鼓舞了兩淮、江西一帶的士氣，“下流之兵始振”。
時間進入冬季。蒙古軍屢屢向鄂州發起強攻，但是疫病、缺糧使圍城部隊減員十之四五；宋軍死傷已經達到一萬三千餘人，鄂州之戰初期的守將張勝也英勇地犧牲在了城頭上。令忽必烈更加擔心的是，妻子察罕寄來書信說，忽必烈的弟弟阿裏不哥正在謀劃繼承蒙古大汗之位。自蒙哥死後，開平的汗位一直空虛。幾個兒子剛剛成年，不具備爭奪汗位的實力；三兒子旭烈兀正匆匆忙忙地從西亞趕回蒙古，也難以問鼎寶座，所以汗位的爭奪就在忽必烈和阿裏不哥兩兄弟手中展開。謀臣郝經認為滅宋是持久戰，勸忽必烈先回國奪取汗位。
這時賈似道向蒙古派出了使者，指出宋蒙雙方均已精疲力竭，不如講和停戰。提出：“北兵若旋師，願割江為界，且歲奉銀、絹匹各二十萬。”趙璧答稱：“大軍至淮州時，誠有是請，猶或見從。今已渡江，是言何益！賈製置今焉在耶？”拒絕了賈似道乞和之請。後忽必烈迫於形勢，答應了賈似道的賣國請求。自己率軍北返，開始了爭奪蒙古汗位的鬥爭。