肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉澱的病理過程它不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝髒疾病均可引起肝纖維化，其病因大致可分為感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血汲蟲病等)，先天性代謝缺陷(肝豆狀核變性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化學代謝缺陷(慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病)及自身免疫性肝炎、原發性肝汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎等。
肝髒遭到各種致病原侵襲時，引起肝髒損害與炎症反應，肝組織免疫係統同時被激活，進行組織修複。肝纖維化是指這種組織修複過程、過度及失控時，肝組織內細胞外基質過度增生與異常沉積所致肝髒結構和肝功能異常改變的一種病理過程。輕者稱為肝纖維化，重者使肝小葉結構改建，假小葉及結節，成為肝硬化。
肝纖維化的發病機製
發病機製 在正常肝組織中，各種細胞及細胞外基質萬分有精確的相對比例和特定的相對空間位置，通過細胞之間、細胞與細胞外基質之間的信號傳遞精確地調控著結構、功能和代謝狀態，成為一個相對穩定的微生態係統。從動態的觀點來看，纖維增生是指各種細胞外基質合成增加，而纖維分解則是指細胞外基質的降解過程；肝纖維化的發生、發展和轉歸取決於二者的“淨效應”。急性肝損害所致肝髒纖維增生是機體對於肝實質損傷的一種修複反應，一旦病因去除則過多的細胞外基質被降解，肝組織內細胞內細胞與基質萬分恢複正常，因而不產生肝髒纖維化。但慢性肝病所致的持續或反複的肝實質炎症壞死可引起纖維結締組織大量增生、而其降解活性相對或絕對不足，因此大量細胞外基質沉積下來形成肝纖維化。如果肝纖維化同時伴有肝小葉結構的破壞（肝再生結節），則稱為肝硬化。但是，在臨**難以將兩者截然分開，因為慢性肝病由肝纖維化到肝硬化是一個連續的發展過程。近年的基礎和臨床研究表明，如果能給予有效的病因治療，或能直接抑製細胞外基質的合成和/或促進其降解，則已經形成的肝纖維化甚至早期肝硬化也是可以逆轉的。
肝纖維化的病因
肝纖維化的病因有很多，在臨**多見有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。
1、病毒性肝炎：據研究發現慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纖維化，因為病毒的持續性存在，反複或持續的炎症浸潤，無疑是對肝細胞的一個損傷，可導致肝實質發生炎症、壞死等病理變化，致使肝髒持續不斷的纖維增生而逐漸形成肝纖維化。
2.酒精肝：酗酒可導致酒精肝病情的發展，因其中間代謝產物乙醛不僅直接損傷肝髒而且對肝髒產生的氧化應激和脂質過氧化損傷，進而可誘發肝髒代謝紊亂，促進炎症免疫反應和肝纖維化的發生，若長此以往下去，可導致酒精性肝硬化的發生。
3.脂肪肝：由於各種原因引起的脂肪在肝內過度蓄積，造成肝髒的持續性損傷，導致肝細胞的脂肪變性、脂質代謝的紊亂，使肝髒對炎症反應和各種肝損傷因素的易感性增高，進而促進肝髒纖維化的發生及發展。
4.自身免疫性疾病：在臨**像肝細胞受累的自身免疫性肝炎或是膽管細胞受累的原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎，這類患者其自身的免疫係統會攻擊肝髒，而引起感染，導致肝纖維化或肝硬化的發生。
總之，引起肝纖維化的病因很多，不管什麽原因導致的都應積極治療，以最大限度地逆轉肝纖維化，對疾病的治療及預後都是很有益處的。
臨床特征
(1) 疲乏無力，此肝纖維化臨床表現為早期常見症狀之一。
(2) 肝纖維化臨床表現食欲減退，往往是最早症狀，有時伴惡心，嘔吐。
(3) 慢性消化不良症狀，腹脹氣，便秘或腹瀉,肝區隱痛等,臨**部分患者無明顯的慢性肝病史,肝纖維化臨床表現原因不明出現上述消化不良症狀,對症治療效果不佳.經進一步檢查才發現。
(4) 慢性胃炎，許多慢性肝炎患者出現反酸，噯氣，呃逆，上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區症狀。
(5) 肝纖維化臨床表現出血，慢性肝炎由於肝功能減退影響凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纖維化臨床表現常出現蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血，皮膚和粘膜有紫斑或出血點，女性常有月經過多。
伴發疾病
一般而言，慢性肝病因肝髒持續性損傷，多會伴有肝纖維化。我國慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多，慢性丙型肝炎也不少見。這兩類肝炎都因肝炎病毒複製，刺激了人體的免疫係統，造成免疫淋巴細胞在清除病毒時，“誤傷”肝細胞，產生肝髒內炎症，誘導了纖維組織增生，致使肝纖維化。隨著人民生活水平的提高，我國酒精性肝病和非酒精性肝病的發病率不斷上升。這兩種肝病中較重的病變是脂肪性肝炎，如不積極治療，損傷的肝細胞也可刺激肝內纖維組織的大量增生，由肝纖維化發展到肝硬化。肝癌是各種肝病中最為凶險的疾病，常常同時伴有肝硬化。其他如藥物性肝病、代謝性肝病、自身免疫性肝病或血吸蟲病等，也與肝纖維化有染。由於每個患者體質情況和發病情況不一樣，纖維化的程度與病情的程度或病程的長短可能不成正比關係。
肝纖維化的症狀
肝纖維化是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，表現為肝內細胞外間質成分過度異常地沉積，並影響肝髒的功能，是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段。人類肝纖維化的病理改變多數發展較為緩慢，從肝細胞的損傷、炎症、壞死、細胞外基質的異常增生和沉積，有的需要經過數月至數年之久，平均約3～5年的時間。那麽，肝纖維化有哪些症狀呢？
食欲減退
食欲減退往往是肝纖維化的最早症狀，有時伴惡心，嘔吐，多由慢性肝炎肝髒損害時胃腸道分泌與吸收功能紊亂所致。
疲乏無力
疲乏無力是肝纖維化臨床表現早期常見症狀之一，有時可為慢性肝纖維化患者的唯一症狀，肝纖維化臨床表現其程度可很輕，也可較重。
慢性消化不良症狀
納差、進食後上腹部飽脹、腹脹氣、便秘或腹瀉、肝區隱痛等 肝纖維化臨床表現與胃腸道分泌物及吸收功能紊亂有關，有的患者可並發症狀，臨**部分患者無明顯的慢性肝病史，肝纖維化臨床表現原因不明出現上述消化不良症狀，對症治療效果不佳。經進一步檢查才發現。
慢性胃炎
肝病專家臨床觀察到許多慢性肝炎患者出現反酸、噯氣、呃逆、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區症狀，肝纖維化臨床表現許多病例進行胃鏡檢查時證實有慢性胃炎，肝纖維化臨床表現少數還同時被發現有食管、胃底靜脈曲張的變化而引起重視。
肝纖維化臨床表現出血
慢性肝炎由於肝功能減退影響凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纖維化臨床表現常出現鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點，女性常有月經過多。
肝纖維化的治療
抗肝纖維化的藥物治療主要包括：
（1）針對原發病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治療、抗血吸蟲治療、戒酒等。
（2）針對肝纖維化本身的治療，如通過抑製炎症或脂質過氧化，或者抑製肝星狀細胞的增生活化，以及促進膠原降解等。目前已發現了具有抗纖維化作用的藥物，其中很多僅在各種動物模型中驗證了效果並且探討了機製。在這裏我們重點討論的是已經在各種臨床慢性肝病中應用過的抗纖維化藥物，特別是探討了近5年來進行的臨床試驗中這些藥物的療效。
1、皮質類固醇激素
皮質類固醇常被用做各種肝病時的抗炎症藥物，但是目前僅在兩類慢性肝病時證實有效。一類是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等報道87例自身免疫性肝炎患者應用皮質類固醇平均治療5年的結果，通過對325個肝活組織樣本分析提示，53%患者的纖維化積分改善，26%患者纖維化無進展。與以前報道的臨床療效一致。另一類是重症酒精性肝炎特別是對有腦病症狀的患者，類固醇短期治療者存活期延長，但2006年Phillips等報道認為這種對生存率的提高在1年後變得不再顯著。
2、秋水仙堿
是一種植物堿類，其機製是通過抑製膠原分泌過程中的微管聚合達到抑製纖維化的目的。從1986年開始報道對原發性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學指標有改善，但是沒有減輕纖維化。然而1988年Kershenobich等報道了秋水仙堿治療酒精性肝炎和其他多種肝病纖維化患者的隨機雙盲臨床試驗，對100例患者隨訪了14年，結果表明秋水仙堿不僅可以改善纖維化，還可以顯著提高患者生存率。但是此項研究被質疑方法學有問題而沒有常規應用於臨床。隨後進行的多項薈萃分析和2005年Morgan等用秋水仙堿治療酒精性肝硬化的隨機雙盲臨床試驗中，秋水仙堿對於纖維化和生存率均沒有明顯改善。
3、水飛薊素
水飛薊素是植物乳薊的活性成分，可以有抗脂質過氧化和纖維形成的作用。所有臨床研究證實其使用是安全的，但是對抗纖維化的結果不一致。Ferenci等報道在酒精性肝硬化中，水飛薊素可以降低病死率，早期肝硬化緩解。但Parés等報道200例肝活組織檢查或腹腔鏡證實有酒精性肝硬化的患者，進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，結果卻不支持水飛薊素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小樣本研究也發現6個月的短期臨床治療僅有抗脂質過氧化等作用。
4、幹擾素（幹擾素α和幹擾素γ）
Poynard等報道四個臨床試驗的3010例初治的丙型肝炎纖維化患者用幹擾素α聯合利巴韋林治療24周，以MET**IR積分減輕最少1期為標準，大多患者的纖維化都比治療前有所減輕。入組時有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆轉。纖維化的減輕與開始的纖維化程度、對病毒應答率、病毒水平與年齡和體重均有關。幹擾素γ雖然抗病毒的效果弱於幹擾素α，但是可以通過抑製星狀細胞的細胞外基質合成等機製產生抗肝纖維化效果。Muir等報道對20例幹擾素α治療無效或不能耐受的丙型肝炎患者，用幹擾素γ治療24周，治療前後做肝穿刺檢查。結果提示應用幹擾素γ是安全的，有30%的患者有纖維化改善。Weng等用幹擾素γ治療99例乙型肝炎肝纖維化患者，療程9個月，通過肝活組織檢查，治療組有63%，對照組有21%的患者肝纖維化有改善。
5、熊去氧膽酸
熊去氧膽酸可以通過穩定細胞膜的細胞保護作用減輕炎症和纖維形成。Poupon等對367例原發性膽汁性肝硬化患者用熊去氧膽酸治療2年，隨機對照研究提示可以減輕纖維化，特別是在開始階段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者，可以顯著改善纖維化的進展。除了原發性膽汁性肝硬化以外，熊去氧膽酸可以減輕兒童的家族性肝內膽汁淤積和囊性纖維化的纖維化形成。Lindor等報道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的隨機、安慰劑對照研究，隨訪2年的配對肝活組織檢查，提示熊去氧膽酸對肝纖維化，甚至對脂肪肝和炎症壞死均沒有改善。Dufour等應用熊去氧膽酸和維生素E聯合治療非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，結果提示2年的治療僅可以改善實驗室生物化學指標和脂肪肝程度。
6、多不飽和磷脂酰膽堿
對肝髒炎症和纖維形成中的氧化應激過程進行有效的抗氧化作用。Lieber等報道對789例酒精性肝病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，觀察持續2年時間後，由於沒有料想到入選患者的平均每日飲酒量從224g乙醇減少至35g乙醇，結果顯示多不飽和磷脂酰膽堿沒有比安慰劑更顯著地改善纖維化，但是對一些亞組患者多不飽和磷脂酰膽堿可以降低轉氨酶和膽紅素。
7、白細胞介素（IL）-10
IL-10是抗炎和免疫抑製的細胞因子，通過減少炎症前細胞因子腫瘤壞死因子α和IL-1等減輕炎症反應，並使T細胞向Th2轉化。Nelson等報道IL-10治療抗病毒無效的30例丙型肝炎肝纖維化患者的1年試驗中，IL-10可以減輕肝內炎症和纖維化，但是HCV-RNA從治療開始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。這使得病毒性肝炎患者長期應用IL-10受到了質疑。
8、氯沙坦
腎素-血管緊張素-醛固酮係統在纖維化形成中有重要作用。其主要的效應因子血管緊張素Ⅱ可以通過誘導轉化生長因子β1表達刺激膠原沉積。應用血管緊張素轉換酶抑製劑氯沙坦可以觀察到肝組織纖維化程度減輕。Yokohama等觀察了7例非酒精性脂肪性肝炎合並高血壓的患者，口服氯沙坦48周後有4例肝組織學纖維化改善，與丙型肝炎肝硬化後肝移植患者的回顧性試驗研究結果相似。
9、吡非尼酮（Pirfenidone）
2005年Azuma報道包括107例肺間質纖維化患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果提示患者的氧和能力顯著改善，肺功能急性加重頻率顯著降低，治療組生存率顯著提高。隨後在多種肝纖維化動物模型中證實了吡非尼酮可阻斷纖維化，表現為病理纖維化評分改善、組織膠原含量降低、α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞減少等，同時伴有轉化生長因子β1表達下降、促進膠原降解的基質金屬蛋白酶表達上調等。2006年Armenda'riz-Borunda等報道應用吡非尼酮（1200mg/d）治療丙型肝炎肝硬化患者15例的小樣本臨床研究，療程12周，治療前後肝活組織檢查比較，53%患者肝髒炎症指數改善，30%Ishak肝纖維化分期降低，60%患者脂肪變性好轉。
10、複方牛胎肝提取物
蔡衛民等做了複方牛胎肝提取物片治療大鼠肝纖維化的實驗研究，結果顯示：治療組大鼠死亡數和肝纖維化組織學半定量計分，明顯低於對照組。李謙等采用多中心、自身對照研究，觀察複方牛胎肝提取物片治療115例肝纖維化患者的效果，患者口服複方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治療24周，治療前均做肝活組織檢查，其中有38例患者在治療後再次做肝活體組織檢查。結果顯示：血清肝纖維化標誌物透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白，治療後24周和36周，較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統計學意義。肝活組織病理檢查顯示，治療後肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P