我們太熟悉運動了,以至於忽視了運動的重要性。是運動使我們能在特定時間出現在特定地點,這種生活給了動物目的,也讓開花植物有了意義。而使運動成為可能的是組成肌肉的各種蛋白,誰能想到從這些蛋白質中還能看出我們和蒼蠅的親緣關係呢?
“自然的獠牙與利爪,沾滿了紅色的血液”這句話,恐怕是英文裏麵描述達爾文時引用次數最多的一句了。盡管自然進化未必認同這句話,但是它卻非常精準地描繪了一般人對自然進化的看法。原句出自英國詩人丁尼生1850年寫的一首憂鬱的詩《追悼》,九年之後達爾文出版了他的《物種起源》。丁尼生的詩人朋友亞瑟·哈蘭姆(Arthur Hallam)的去世是他寫此詩的契機,在該句的上下文中,丁尼生表達了上帝之愛與大自然冷酷無情的強烈對比。他借著大自然的口說,不隻個人會腐朽,物種也一樣。“物種已絕滅了千千萬萬,我全不在乎,一切終將逝去。”對我們來說,一切,包括我們所珍惜的全部,如意誌、愛、信賴、正義,還有上帝。雖然自始至終丁尼生都沒有失去他的信仰,但是那時候詩人顯然深受信仰的折磨。
這種對大自然的成見(還有認為“自然進化好似個磨輪無情削磨”),已經招致多方批評。老實說,這種論調完全忽略了草食動物、植物、藻類、真菌、細菌等多樣生命間的合作關係,隻剩下獵食者與獵物間的競爭關係,貶低了合作的重要性。達爾文所主張的為生存而奮鬥,是一種廣義的奮鬥,還可以包含個體之間以及物種之間的合作,甚至是個體內部的基因合作等,總的來說就是包括自然界最重要的共生關係。我不打算在這裏討論合作關係,隻是想討論一下從詩文中引申出來的獵食行為的重要性,或者講得更詳細一點,想討論運動的威力,討論運動如何從很久以前徹底改變了我們的世界。
沾滿鮮血的獠牙與利爪隱含了運動的存在。首先抓到獵物,就不太像被動的行為。接下來咬緊上下顎需要用力打開再閉上嘴巴,這需要肌肉才能實現。如果要假設一種被動的獵食行為,大概就像真菌一樣,但是即便是真菌,它們用菌絲緩慢絞住物體也需要某種程度的運動。總之我的觀點就是,沒有運動的話,很難想象如何能夠依靠獵食來生存。因此,運動是非常基本而重大的發明。要想抓住你的獵物然後吃掉它,首先要學會運動,不管是像變形蟲那樣爬行吞噬,或者是像獵豹一般充滿力量與速度的美。
我們並不能立馬察覺運動如何改變了生態係統的複雜性,還有植物進化的方向和速度。化石記錄雖然透露了一些端倪,讓我們稍微洞悉,但卻無法完整呈現物種之間的互動,以及這些互動如何隨時間而改變。有趣的是,化石記錄顯示大約在地球曆史上最大規模的滅絕事件之後,也就是距今2.5億年前的二疊紀結束之際,生物的複雜度發生了劇烈的改變,在此之前95%的物種都滅絕了。這一次大滅絕之後,一切都不一樣了。
當然,二疊紀以前的世界已經很複雜了,陸地上充滿巨大的樹木與蕨類植物、蠍子、蜻蜓、兩棲類、爬行類等等,海中則充滿了三葉蟲、魚類、菊石、腕足類、海百合(一種有長柄的棘皮動物,在二疊紀大滅絕時差點全部滅絕)以及珊瑚。不仔細看的話會以為這些生物的“種類”改變了,但整個生態係統卻沒有太大的不同,然而如果仔細分析會發現這種觀點是不對的。
生態係統的複雜性可以用物種的相對數目來評估。一個係統裏如果隻由少數物種主宰,而其他物種處在邊緣地帶,那我們會說這個生態係統很簡單。但是如果大量的物種彼此共存,勢均力敵,那麽這樣的生態係統就非常複雜,因為物種之間可以形成更多關係網絡。把各時代化石記錄中物種的數量記錄下來,我們可以得到一個物種複雜性的“指標”,結果出人意料。物種的複雜性並非慢慢累積由簡而繁,相反,看起來像在二疊紀大滅絕之後忽然急速升高。在大滅絕之前,大約有3億年的時間,海洋裏複雜與簡單的生態係統大約各占一半,但是在大滅絕之後,複雜生態係統比簡單生態係統多出3倍以上,之後的2.5億年直到現在又是另一個持續穩定時期。為什麽這種改變並非穩定進行,而會發生劇變呢?
根據美國芝加哥自然史博物館的古生物學家彼得·瓦格納(Peter Wagner)的看法,答案在於運動生物的擴張,這一變化讓大量生物固定在海底的世界(腕足類、海百合等動物都是過著一種過濾碎屑為食的低耗能生活),變成一個全新而充滿活力的世界。新世界由四處移動的動物主宰,盡管隻是一些海螺、海膽或螃蟹之類。當然很多四處移動的動物在大滅絕之前就已經存在了,但是隻有等到大滅絕之後它們才真正成為主宰者。為什麽在大滅絕之後會有這種急速的轉變,目前還沒有答案,或許是因為運動者對於世界的適應力更強。如果你一天到晚跑來跑去的話,那就更容易遇到各種環境變化,所以身體抵抗環境變化的能力就會更強。因此,或許運動的動物,在世界末日之後的環境劇變中更容易生存(第八章會詳細討論)。那些隻靠過濾碎屑過活的生物則完全無力抵抗巨變的潮流。
不過不管原因是什麽,運動生物的興起,改變了生活的樣貌。不管從哪個角度來看,四處遊走讓動物更容易狹路相逢,因此不同物種之間有更多種互動的可能。這不隻是說有更多種的獵食,同時也有更多牧食、更多腐食、更多穴居躲藏等行為。動物總有各種理由移動,但是運動所帶來的新生活,讓動物可以根據特定目的,在特定時間出現在特定地點,然後在另一個時間出現在另一個地點。換句話說,這種生活給了動物目的,讓它們有可能根據思考,從事有目標的行為。
然而運動所帶來的改變,遠超生活方式這一種,它還主宰了進化的步調、控製基因與物種隨時間改變的速度。改變最快的當屬寄生蟲與病原微生物,因為它們要不斷地創新發明來應付免疫係統的迫害,動物也從未對它們掉以輕心。而對於濾食動物,或者更廣泛地包括植物這類固定不動的生物,進化就沒那麽快。對於這些物種而言,紅皇後理論,那種要不停地奔跑才能保持在原地的理論(至少相對於競爭者來說),簡直是天方夜譚。濾食生物基本上是萬年不動的,直到在某一瞬間被掃除一空。不過有一個例外,那就是開花植物,而這個例外再次強調了運動的重要性。
在二疊紀大滅絕以前,世界上並沒有任何開花植物。當時植物世界是一片單調的綠色,如同現在的針葉林一般。多姿多彩的花朵與水果完全是植物對新動物世界的回應。顯而易見,花朵是為了吸引傳粉者,也就是動物,幫它們把花粉從一朵花傳給另一朵,如此固定的植物就可以獲得有性生殖的好處。水果也應動物的召喚而生,借用動物的腸子幫它們把種子散播出去。因此,開花植物和動物共同進化,兩者環環相扣。植物滿足了傳粉者與食果實者內心深處的渴望,而動物則在毫不知情的狀況下完成了植物交付的任務,至少到人類開始生產無子水果之前都是這樣。這種糾纏不清的宿命加速了開花植物的進化速率,以便跟上它們的動物夥伴。
運動讓生物適應快速變化的環境,引發植物與動物之間更多的互動,產生了獵食這種生活形態,還帶來了更複雜的生態係統。這些因素都促使感官係統進化得更敏銳(也就是說,更適於探索周圍的世界),以及更快的進化速度,這樣才能跟上環境的變化速度,不隻是其他動物,還有其他植物。然而在這一切的發明中,隻有一個發明讓一切變得可能,那就是肌肉。或許肌肉乍看之下並不會讓人像讚歎其他感覺器官(如眼睛)一樣讚歎它的完美,但是放在顯微鏡下觀察,就可以發現肌肉是多麽了不起。它有排列清晰的纖維,協同作用產生力量。它是把化學能轉化成機械力的機器,和達·芬奇所發明的東西一樣不可思議。但是這樣一部目的性極強的機器是如何出現的?在這一章中我們將要討論肌肉收縮的分子機製、它們的來源與進化。有了肌肉,動物才能如此深刻地改變整個世界。
很少有特征能像肌肉這般引人注目,充滿肌肉的男性總是激起人類的欲望或忌妒,從古希臘英雄阿喀琉斯到某位加州州長都是如此。與肌肉有關的曆史,除了它的外表之外,還有許多偉大的思想家與實驗者,都嚐試去解釋肌肉如何運作。從亞裏士多德到笛卡兒,他們對肌肉的看法都是,肌肉運作原理並非收縮,而是膨脹,就像肌肉發達者膨脹的自信一樣。他們認為腦室中會釋放出看不見也無重量的動物靈氣,通過中空的神經輸送到肌肉,使其因膨脹而縮短。笛卡兒認為身體是機械的,因此他假設肌肉裏麵應該會有瓣膜,就像血管中的瓣膜阻止血液回流一樣,這些瓣膜也可以阻止動物靈氣回流。
但是1660年,在笛卡兒之後不久,這個曾經備受寵愛的理論就被一個簡單的發現推翻了。荷蘭的實驗生物學家揚·施旺麥丹(Jan Swammerdam)用實驗觀察肌肉收縮時,發現肌肉的體積並沒有增加,反而稍微減少了一些。這樣一來,肌肉就不太可能像個袋子一樣被動物靈氣撐開。然後到了1670年,另外一位荷蘭人,也就是顯微鏡技術的先驅安東尼·範·列文虎克(Antony Van Leeuwenhoek),首次用他的玻璃透鏡觀察了肌肉的顯微構造。根據他的描述,肌肉由許多非常細長的纖維組成,而這些纖維又由許多“非常小的球狀物”彼此相連串成一條鏈子,上千條這種鏈子組成整個肌肉的構造。英國醫師威廉·克羅尼[1](William Croone)則認為這些小球體其實像許多小袋子一樣,可以被靈氣撐開,卻不會影響總體的體積。這些結構的運作原理已經遠遠超出當時科學能驗證的範圍,但科學的想象卻沒有邊界。當時有許多頂尖的科學家認為這些小袋子裏麵裝的就是爆炸物。比如說英國科學家約翰·梅歐(John Magow)就認為,動物靈氣其實是含硝的氣體分子。他認為這種氣體由神經提供,會和血液提供的含硫分子混合在一起,形成類似火藥的爆炸物。
不過這一理論也沒流行多久,在列文虎克第一次觀察肌肉的8年之後,他又用另外一架改良的顯微鏡重新觀察他當年發現的“小球體”,然後為自己之前的說法致歉。他說肌肉纖維完全不是一連串小球體,而是一圈圈的環或皺褶,規律地繞著纖維,因此看起來像一顆顆小球體。他還把這些纖維壓碎,在顯微鏡下細細觀察其結構,發現這些纖維其實由更小的纖維組成,每根大概包含100多條小纖維。現在,這些東西的命名都不一樣了。列文虎克當年看到的片段現在稱為“肌節”,內含的細絲被稱為“肌原纖維”。顯然肌肉的收縮和小袋子膨脹一點關係也沒有,而是和一束又一束的纖維有關。
該結構暗示肌肉可能通過纖維之間的某種機械性滑動運作,但是科學家依然不知道什麽力量可以驅動肌肉如此運作。還要再等100年,等科學家發現一種新的力量,才有可能讓這些肌肉纖維生氣蓬勃,那就是電力。
18世紀80年代,意大利博洛尼亞大學的解剖學教授路易吉·伽伐尼(Luigi Galvani)用解剖刀碰觸死青蛙的腿,同時在房間另一頭有一部機器碰巧發出了一個電火花,他驚訝地發現死青蛙的腿居然收縮了。難道是電複活了青蛙腿?此後他做了一係列實驗,用黃銅鉤子摩擦解剖刀也會有一樣的反應,雷雨天在屋內做實驗也可以觀察到類似的現象。這些實驗催生出電力賦予生命力的理論,很快這一理論就被命名為直流電療法(或稱伽伐尼主義),並且給英國作家瑪麗·雪萊(Mary Shelly)送去了靈感。雪萊在1823年寫下她著名的哥特式小說《弗蘭肯斯坦》之前,曾經詳細研究過伽伐尼的實驗報告。事實上,伽伐尼的侄子喬萬尼·阿迪尼(Giovanni Aldini)可能是小說裏科學家弗蘭肯斯坦的原型。他曾在19世紀初期巡回歐洲展示“伽伐尼式死體複活術”。最有名的一次是他在英國倫敦的皇家外科醫學院,當著眾多內外科醫師、公爵甚至威爾士親王的麵,電擊一顆被砍下的罪犯頭顱。阿迪尼記錄道,當他電擊耳朵和嘴巴時,“下巴開始顫動,周圍的肌肉劇烈收縮,甚至睜開了左眼”。
當時另外一位意大利物理學家、帕維亞大學的教授亞曆山德羅·伏特(Alessandro Volta)也對伽伐尼的實驗很感興趣,但是不讚成伽伐尼的解釋。伏特堅持認為身體裏麵不可能有任何帶電的東西,而直流電療法的現象純粹隻是身體對金屬產生的外界電流的被動反應。他認為,青蛙腿可以導電,這和濃鹽水可以導電一模一樣,純粹是被動的。伽伐尼和伏特從此展開了一場為期十年的爭論,而兩派都各有積極的擁護者,恰好也反映了當時意大利的學術潮流:動物主義者對上機械主義者,生理學家對上物理學家,博洛尼亞大學對上帕維亞大學。
伽伐尼堅持認為他的“動物電流”確實來自體內,但想要證實此事卻很難,至少很難說服伏特。這場爭論也很好地展現了伽伐尼式實驗思維有多大的威力。在設計實驗證明自己理論的過程中,伽伐尼首先證明肌肉的性質就是容易被激活的,因為它能產生比刺激更大的反應。他還主張肌肉可以憑借在內層表麵的兩側累積正負電荷來產生電力。伽伐尼說,電流會通過兩層表麵間的小孔。
這些主張真是非常有遠見,但是這個例子也不幸地顯示,曆史由勝利者書寫,即使在科學界也是如此。[2]因為伽伐尼拒絕擁戴拿破侖,因此拿破侖攻占意大利之後,他就被逐出博洛尼亞大學,次年因窮困潦倒而死。他的主張在隨後數十年內漸漸沒落,在很長一段時間,他隻給後人留下“神秘的動物電流宣傳者”或“伏特的對手”的印象。而伏特則在1810年被拿破侖封為倫巴第伯爵,不久之後電力單位也根據他的名字被命名為伏特。但是,盡管伏特因為發明了第一個實用電池,也就是伏特電池,在曆史上占了一席之地,但是關於動物電流這件事他卻錯得離譜。
一直到19世紀末,伽伐尼的理論才再度被認真對待,這要歸功於德國學派對於生物物理的鑽研,而其中最著名的人物當屬物理大師赫爾曼·馮·亥姆霍茲(Hermann Von Helmholtz)。這個學派不隻證明動物的肌肉與神經確實由“動物電流”產生力量,亥姆霍茲甚至計算出神經傳遞電脈衝的速度。他使用的方法是當時軍方用來測量炮彈飛行速度的方法,而結果很奇怪。神經傳導的速度相對偏慢,大約是每秒幾十米,遠不及正常電流每秒幾百千米的速度。該結果表明動物電流和一般電流確有不同。很快科學家發現兩者最大的不同就是動物電流由笨重緩慢的帶電離子,如鉀離子、鈉離子或鈣離子傳遞,而不是迅速又難以捕捉的電子。當離子穿過膜的時候會造成去極化現象,也就是說,細胞膜外麵會暫時帶更多負電。去極化現象僅發生在非常靠近細胞膜表麵的地方,會形成“動作電位”,它會沿著神經表麵或在肌肉裏傳遞下去。
但是這種動作電位到底如何驅動肌肉收縮。在回答這個問題之前,還要先回答另外一個更大更難的問題,那就是肌肉到底如何收縮?這次科學家利用更先進的顯微鏡技術來找答案。顯微鏡下的肌肉呈現出有規律的紋路,當時人們認為它們很可能由密度不同的物質組成。從19世紀30年代晚期開始,英國的外科醫師兼解剖學家威廉·鮑曼(William Bowman),詳細研究了40多種動物的肌肉顯微結構。這些動物除了人類之外,還有其他哺乳類、鳥類、爬行類、兩棲類、魚類、甲殼類以及昆蟲等等。他發現所有這些動物的肌肉都有橫紋條帶(稱為肌節),如160年前列文虎克的描述。不過鮑曼注意到,在每一節肌節中間還可以根據顏色分為明帶與暗帶。當肌肉收縮的時候肌節縮短,隻有明帶會消失,形成鮑曼所稱的“收縮時的黑色浪潮”。根據這種現象,鮑曼認為,肌肉整體的收縮來自每一段肌節的收縮,目前為止他是對的(見圖6.1)。
圖6.1 骨骼肌的構造,圖中顯示骨骼肌最具特色的橫紋條帶。在每兩條深黑線(又稱Z線)之間就是一節肌節,在每一節肌節中,顏色最深的區域內(暗帶,或稱A帶)肌球蛋白和肌動蛋白結合在一起;顏色最淺的區域內(明帶,或稱I帶)隻有肌動蛋白;顏色介於兩者之間的灰色區域內隻有肌球蛋白纖維連接在中間的M線上。當肌肉收縮的時候,肌動蛋白與肌球蛋白連接形成的橫橋會把在明帶的肌動蛋白拉往M線,因而讓肌小節縮短,看起來就像“黑色浪潮”(明帶會並入暗帶裏麵)。
但是在這之後,鮑曼就背離了正確的方向。他發現肌肉裏麵的神經不直接和肌節作用,所以他認為電流應該間接引起收縮。另外,括約肌和動脈裏的平滑肌也讓他很困惑。這些地方的肌肉,並沒有像骨骼肌一般具有明顯的橫紋條帶,但是它們仍然可以順利收縮。因此鮑曼最後認為這些條紋和肌肉收縮並沒有太大的關係,肌肉收縮的秘密,應該在那些看不見的分子結構中,而這些東西,鮑曼認為“超越了感官所能探知的領域”。關於分子的重要性,鮑曼是對的,不過他對肌肉條紋的看法是錯的,對感官的看法更是錯得離譜。但是他這種看法,卻被同時代大部分人所接受。
就某種意義上來講,維多利亞時代的科學家可以說是既無所不知卻又一無所知。他們知道肌肉是由數千條纖維組成,每一條纖維都有分節,也就是肌節,這些肌節就是收縮的基本單位。他們也知道肌節裏麵之所以會有不同顏色的橫紋,是因為組成成分不同。有些科學家已經猜到,這些條紋由相互滑動的纖維組成。他們也知道肌肉收縮是由電力驅動,而電力來自肌肉內部膜內外的電位差。他們甚至正確地假設鈣離子是最可能造成電位差的主因。他們也分離出了肌肉裏麵最主要的蛋白質成分,並且把它命名為肌球蛋白,這個命字來自於希臘文,意思就是肌肉。但是深藏在這下麵的分子秘密,也就是鮑曼認為超越感官所能探知的領域,確實超越了維多利亞時期科學家的探知範圍。他們知道很多肌肉組成的知識,但完全不知道這些成分如何組合在一起,更不知道它們如何運作。這些東西還有待20世紀了不起的還原主義者來揭示。為了真正了解肌肉的偉大之處,以及這些成分如何進化出來,我們必須把維多利亞時期的科學家拋在腦後,直擊肌肉分子本身。
1950年在劍橋大學,物理係的卡文迪許實驗室剛成立了結構生物學組,同時也造就了科學史上的多產一刻。那時這裏有兩位物理學家和兩位化學家,利用一種技術,完全改變了20世紀下半葉生物學,該技術就是X射線晶體學。要從不斷重複的晶體幾何結構中找出些什麽東西是很困難的。即便在當下用它們來研究大部分的生物分子,也還是很難解的數學計算問題。
那時候馬克斯·佩魯茲(Max Porutz)是實驗室領導者,他和助手約翰·肯德魯(John Kendrew)是第一次解開大型蛋白質(比如血紅蛋白分子和肌紅蛋白)結構之謎的人。解謎的方法別無其他,就是研究當X射線打到分子長鏈上由原子散射產生的光斑。[3]之後加入的克裏克以及更晚一些加入的美國年輕人沃森,兩人利用相同的技術解開了DNA的結構之謎。但是在1950年加入的第四個人並非沃森,而是另一個更無名(至少對外界人來說),同時也是這個團隊中唯一沒有拿到諾貝爾獎的科學家。他就是休·赫胥黎(T. H. Huxley),他其實應該被授予諾貝爾獎,因為他在向世人展示肌肉如何在分子水平上進行曲柄與杠杆工作上的貢獻比任何人都大,而相關研究足足持續了半個世紀。至少英國皇家學院為表彰他的貢獻,1997年給他頒發了最高榮譽獎章:科普利獎章。當我在寫本書之時,赫胥黎是美國麻省布蘭戴斯大學榮譽教授,即使83歲高齡仍持續發表論文。
造成赫胥黎無人知曉的原因之一,是大家常常把他和另外一位名氣較大,同時也是諾貝爾獎得主的安德魯·赫胥黎(Andrew Huxleg)搞混。後者的祖父是那位以雄辯聞名、人稱“達爾文的鬥牛犬”的生物學家托馬斯·赫胥黎(T. H. Huxley)。安德魯·赫胥黎因其戰後對神經傳導所做的傑出研究而出名。在20世紀50年代早期,他開始轉向肌肉研究,在隨後幾十年間他也成為研究肌肉的主要人物。這兩位互相毫無關聯的赫胥黎,分別獨立研究,最後得到相同的結論。1954年,兩人同時在《自然》期刊上發表了兩篇連在一起的論文,提出現在被大家熟知的纖絲滑動學說。特別是休·赫胥黎更是充分發揮了X射線晶體學與電子顯微鏡兩種技術的威力(他當時年僅20歲),在隨後的幾十年之內抽絲剝繭地揭開了肌肉功能的奧秘。
休·赫胥黎在第二次世界大戰時負責研究雷達,戰後回到劍橋大學繼續完成學業。正如許多同時代的物理學家一樣,他畏於原子彈的殺傷力而放棄物理學,轉而投向情感與道德壓力都比較小的生物學。或許可以說,物理學的損失就是生物學的收獲。赫胥黎在1948年加入佩魯茲的團隊,當時他驚訝地發現,人類對於肌肉的構造與功能知道的竟是如此之少。他立誌要彌補這一點,最後這成為他一生的事業。一開始他模仿伽伐尼利用青蛙腿來研究,但是初期的結果令人失望,實驗室培養的青蛙肌肉的X射線光斑非常暗淡,無法得到清楚的模式。不過後來他發現野生青蛙的肌肉就好多了,所以每天一大早還沒吃早飯,他就在寒冷的清晨,騎車前往沼澤區捉青蛙帶回來做實驗。然而這些野生青蛙腿雖然可以產生清楚的X射線光斑,但是結果卻難以解讀。赫胥黎在1952年的博士論文答辯時遇到了多蘿西·霍奇金(Dorothy Hodgkin),這本來應該是件很幸運的事,因為她可是晶體學領域裏的佼佼者。在看過赫胥黎的論文之後,霍奇金閃過一個念頭,認為實驗結果或許可以用纖絲滑動來解釋,並且在樓梯間遇到克裏克時,非常興奮地與他討論這個主意。但是當時的赫胥黎還處在血氣方剛的好鬥年紀,因此他理直氣壯地與霍奇金爭辯,認為她並沒有仔細閱讀論文中關於實驗方法那一章,而論文的數據並不支持她的結論。兩年之後,在電子顯微鏡的輔助之下,赫胥黎自己也得到相同的結論,不過現在他有非常充足的證據。
由於赫胥黎過早下結論拒絕接受纖絲滑動理論,讓該理論的發現延遲了兩年,但他有準確的洞察力,相信結合X射線晶體學與電子顯微鏡,必定能夠揭開肌肉收縮的分子機製。赫胥黎指出,這兩個技術都各有缺點,“電子顯微鏡可以給我們清晰又明確的影像,但有各種各樣的偽影。X射線晶體學可以給我們真實的數據,但難以解讀”。而他的洞見是相信兩者可以取長補短。
赫胥黎也很幸運,因為當時沒有人有遠見,可以看出科技在未來半個世紀的長足發展,特別是X射線晶體學。X射線晶體學最大的問題就在於射線的強度。要讓X射線通過物體產生可被觀察的衍射(或散射)圖案,需要非常大量的射線。這需要花非常多的時間(在20世紀50年代要花上數小時至數天,赫胥黎和其他科學家常常需要花上一整晚確保脆弱的X射線源不至於過熱),不然就需要極強的放射源,能在瞬間產生強力X射線。生物學家再度需要物理學的發展,特別是在同步加速器上的。同步加速器是一種大型環狀亞原子粒子加速器,利用同步的磁場與電場,給質子與電子這類亞原子粒子加速,使粒子達到近似宇宙射線的速度,再讓它們撞擊在一起。對於生物學家來說,同步加速器的價值,恰好就是讓物理學家煩心的副作用。當帶電的粒子在環狀軌道中加速時,會釋放出電磁輻射,或稱為“同步加速器光源”,而這些輻射大部分恰好落在X射線的範圍中。這些強力射線非常好用,可以在不到一秒的時間內生成衍射圖像,這在20世紀50年代,用傳統的技術可要花上數小時至數天。時間對肌肉研究來說格外重要,因為肌肉收縮發生在幾百分之一秒內。要想在肌肉收縮的時候同步研究分子的結構改變,同步加速器光源是最佳選擇。
赫胥黎最早提出纖絲滑動理論的時候,該理論還隻是一個數據不足的假說。但是從那時候開始,理論預測的許多機製已經漸漸被赫胥黎以及其他科學家,利用相同的技術一點一點厘清,其詳細程度在空間上達到原子等級,在時間上達到數分之一秒。維多利亞時期的科學家隻能看到稍微放大的顯微結構,赫胥黎卻可以看出詳細的分子結構,並且預測其作用機製。如今除了一小部分機製尚未明確,我們幾乎知道肌肉是如何一個原子一個原子地收縮的。
肌肉收縮所依賴的是兩種蛋白質,肌球蛋白與肌動蛋白。這兩個蛋白質的構造,都是由不斷重複的單元所結成的長條纖維(也就是聚合物)。較粗的肌絲由肌球蛋白構成,這是維多利亞時期的科學家起的名稱,而較細的肌絲則是由肌動蛋白構成。這兩種纖維,粗肌絲與細肌絲,各自被捆成一束,彼此平行排在一起,兩種纖維束之間則由與纖維呈直角的橫橋連在一起(休·赫胥黎在20世紀50年代首次用電子顯微鏡看到該構造)。橫橋並非僵硬不動,而是可以前後搖擺。每搖擺一次,它們就把肌動蛋白往前推一點點,看起來就好像船上劃船的水手。但是和維京長船不一樣的是,這裏的槳擺動得毫無規律,這些水手似乎並不想聽從命令。在電子顯微鏡下麵觀察可以發現,在數千個橫橋結構中,擺動一致的還不到一半,剩下大部分的槳看起來都前後不一。不過數學計算的結果顯示,擺動就算不和諧一致,但總體力量也足夠讓肌肉收縮。
所有這些橫橋結構都是從粗肌絲伸出來的,它們其實是肌球蛋白的一個子單元。從分子的角度來看,肌球蛋白非常巨大,它比蛋白質的平均尺寸(比如說血紅蛋白)大了八倍。整體來講,肌球蛋白的形狀有點像**,或者其實應該說像兩個**頭部並排而尾巴緊密地纏繞在一起。每個肌球蛋白分子的尾巴又與其他肌球蛋白的尾巴交錯排列,這讓粗肌絲看起來像條繩索。它們的頭部從繩索中冒出來,正是這些頭部組成橫橋,與肌動蛋白形成的細肌絲互相作用(見圖6.2)。
圖6.2 由美國分子生物學家大衛·古德賽爾(David Goodsell)繪製的肌球蛋白水彩畫。左邊是一個肌凝蛋白分子,圖中可以看到蛋白質的兩個頭從上麵凸出,尾巴纏繞在一起。右邊是肌球蛋白形成的粗肌絲,可以看到每個蛋白質的頭部都凸出來與兩邊的肌動蛋白連在一起,而尾部則纏繞如粗繩索。
這些擺動的橫橋如何運作呢?首先橫橋會和肌動蛋白纖維結合,接上去後它還會和ATP分子結合,ATP分子提供整個過程所需的能量。當ATP接上去後,橫橋會馬上釋放肌動蛋白,往前擺動70度(用橫橋那有彈性的“頸部”),之後再次接到肌動蛋白上。接上去之後,能量耗盡的ATP就會被釋放出來,而橫橋也彈回原來的位置,因此把整個肌動蛋白纖維往後拉。整個循環:釋放、搖擺、結合、彈回,和劃船幾乎一模一樣,每一次都將細肌絲拉動數百萬分之一毫米。ATP分子在此扮演最重要的角色,沒有它的話橫橋無法從肌動蛋白釋放,也無法擺動,其後果就是肌肉僵直。比如動物死後就是因為缺少ATP造成死後僵直的(之後由於肌肉組織開始分解,僵直會在幾天之後消失)。
肌肉橫橋有許多種,但結構大致相同,但在速度上有差異。這是一個超級大家族,有上千個成員,光在人體裏就有大約40種不同的橫橋。肌肉收縮的速度,受到肌球蛋白種類的影響。快速肌球蛋白可以快速地利用ATP,同時加快收縮循環的運行。在每種動物體內都有好幾種不同種類的肌肉,它們各自有不同的肌球蛋白,收縮速度也不同。[4]不同物種之間也有類似的差異。目前已知最快的肌球蛋白是昆蟲(比如果蠅)翅膀肌肉的蛋白,每秒鍾可以完成數百次收縮循環,這比大部分哺乳動物的肌肉快上一個數量級。一般來說,越小的動物肌球蛋白的速度越快,因此一隻小鼠的肌肉收縮速度,比人類相同部位的肌肉速度要快三倍,而大鼠則比人快兩倍。已知最慢的肌球蛋白是樹懶和陸龜這類運動緩慢的動物的。這些肌球蛋白分解ATP的速度是人類的1/20。
雖然肌球蛋白消耗ATP的速度決定了肌肉收縮的速度,但是肌肉要停止收縮不等於要耗盡所有的ATP,否則我們每次去健身房,肌肉大概都會變得像僵屍一樣,需要被抬回家。事實上,我們的肌肉是會疲勞的,這似乎是為了避免僵直而產生的適應能力。決定肌肉開始和結束收縮的是細胞裏麵的鈣離子濃度,也正是這些離子,把肌肉收縮和伽伐尼的動物電流串聯在一起。當一個神經脈衝傳過來時,會很迅速地沿著微管網絡擴散,並把鈣離子釋放到細胞裏麵。接下來發生一連串的步驟我們不必在意,總之最後鈣離子會讓肌動蛋白纖維與橫橋的結合點打開,這樣一來,肌肉就可以開始收縮。不久之後,細胞裏麵充滿了鈣離子,鈣離子通道就會關閉,然後離子泵開始運作,把所有的鈣離子打到細胞外麵,以便讓細胞回到初始的待命狀態,準備迎接下一次任務。等到細胞裏的鈣離子濃度降低,肌動蛋白纖維上的結合點就會關閉,搖擺的橫橋就無法與之結合,肌肉收縮因此中止。具有彈性的肌節很快就會回複到原本的放鬆狀態。
當然這個描述其實極度簡化了肌肉運作的機製,簡化到了近乎荒謬的地步。隨便翻開任何一本教科書,你都可以找到一頁又一頁的詳細描述,一個蛋白質接著一個蛋白質,每一個都有精細的結構或調節功能。肌肉生物化學的複雜程度相當嚇人,但是潛藏在背後的原理極度簡單。這一簡單原理並不隻是幫助我們了解肌肉的工作方式,事實上,也是複雜生物進化的核心。在每一個不同物種身上的不同組織中,調控肌球蛋白與肌動蛋白結合的方式各不相同。生物化學細節上的差異,宛如巴洛克教堂上麵的洛可可風裝飾,每一座教堂單獨來看,其裝飾繁複,都讓教堂顯得極其獨特精致,但是它們都是巴洛克教堂。同樣,即使各種肌肉的功能在細節差異上有如洛可可風裝飾,但是肌球蛋白還是接在肌動蛋白上麵,而且永遠都接在同一個位置,而ATP則一直扮演推動纖維滑動的角色。
比如對於平滑肌來說,它讓括約肌與動脈收縮的能力,曾經讓鮑曼和他維多利亞時代的同行感到非常困惑。平滑肌雖然沒有骨骼肌的橫紋,但仍是靠肌動蛋白與肌球蛋白收縮。平滑肌的纖維排列極為鬆散,不具備明顯的秩序。其肌動蛋白與肌球蛋白的作用機製也相對簡單,鈣離子流會直接刺激肌球蛋白的頭部,而不必繞那些骨骼肌裏的遠路。但是在其他方麵,平滑肌和骨骼肌收縮的方式則非常類似,兩者都是靠肌球蛋白與肌動蛋白結合來收縮,一樣的循環,且都依賴ATP提供能量。
平滑肌這種簡化的收縮版本,暗示了它有可能是骨骼肌進化路上的前輩。平滑肌就算缺少複雜的顯微結構,仍是有收縮功能的組織。然而根據不同物種肌肉蛋白質的研究結果顯示,肌肉的進化沒我們想的那麽簡單。日本國立遺傳學研究所的兩位遺傳學家齋藤成(Naruya Saitou)也與太田聰(Satoshi Oota)做過一項嚴謹的研究,結果顯示哺乳動物骨骼肌裏麵的蛋白質和昆蟲用來飛行的橫紋肌蛋白質極為相似,暗示兩者必定是從脊椎動物和無脊椎動物的共祖身上繼承來的,這個共祖大概出現在6億年前。這個共祖就算還沒有骨骼,也必定進化出橫紋肌了。而平滑肌情況差不多,也可以追溯到相同的共祖身上。所以平滑肌並不是複雜橫紋肌的進化前身,它們兩者走的是不同的進化路線。
這是一個值得注意的事實。我們身上骨骼肌裏的肌球蛋白和在家裏麵四處亂飛的蒼蠅所用肌球蛋白關係十分親近,比那些控製你消化道的括約肌裏的肌球蛋白還要親。更驚人的是,橫紋肌與平滑肌分家的曆史還可以追溯到更久以前,可以早到對稱動物出現之前(脊椎動物和昆蟲都是對稱動物)。水母似乎也有和人類類似的橫紋肌肉。所以盡管橫紋肌和平滑肌都利用類似的肌球蛋白與肌動蛋白係統,但是這兩個係統,似乎是從同一個既有平滑肌又有橫紋肌的共祖身上,獨立進化出來的。這個共祖屬於最早出現的動物之一,在那個時候水母大概就算是進化創作的巔峰了。
盡管橫紋肌與平滑肌的進化曆史超出預期,但是可以確定的是,眾多變化萬千的肌球蛋白都有同一個共祖。它們的基本結構都一樣,都會和肌動蛋白以及ATP結合,而且結合在相同的位置上。它們也都執行一樣的機械循環。如果說橫紋肌和平滑肌的肌球蛋白來自相同的共祖,那麽這個共祖應該比水母還原始,它可能既沒有平滑肌也沒有橫紋肌,但是已經有肌動蛋白和肌球蛋白,隻不過被拿來做別的事。會用來做什麽呢?答案其實一點也不新鮮,早在20世紀60年代就已經被發現了,而且源自一個意外。盡管這個發現算是老古董,然而在生物學裏很少有發現可以像它這樣有遠見,一下子就為肌肉的進化曆史打開一扇大窗。它是赫胥黎通過電子顯微鏡發現的,肌球蛋白的頭可以“裝飾”到肌動蛋白纖維上。下麵讓我解釋得詳細一點。
各類肌肉纖維都可以被提取出來,然後分解為子單元。以肌球蛋白為例,它的頭可以和尾巴分開,然後在試管裏和肌動蛋白結合。而肌動蛋白呢,隻要放在適當的環境中,它會很快地結合成長條纖維,聚集是肌動蛋白的天性。肌球蛋白的頭會接到肌動蛋白纖維上,就如同在肌肉裏一樣。這些頭排列在肌動蛋白纖維上宛如一個個小箭頭,而且所有箭頭都朝向一個方向,表示肌動蛋白具有極性。肌動蛋白隻會用一種方式組合,而肌球蛋白永遠隻會接在同一個方向上,這樣才能產生力量。(在肌節裏,肌動蛋白聚合方向會在中線處反過來,讓兩邊往中間拉,一整段肌節成為一個收縮單位。每一個相鄰的肌節收縮,結果造成肌肉整體收縮。)
這些小箭頭隻會接在肌動蛋白纖維上,完全不會與其他蛋白質作用,因此我們可以在其他細胞裏加入肌球蛋白的頭,用來檢驗是否含有肌動蛋白。在20世紀60年代以前,所有人都假設肌動蛋白是肌肉特有的蛋白質,可以存在於不同物種的肌肉細胞裏,但是不可能出現在其他細胞中。然而生物化學的研究結果挑戰了這一常識,因為研究發現最不可能有肌肉的生物,也就是我們用來烘焙的酵母菌,也可能含有肌動蛋白。用肌球蛋白的頭去找肌動蛋白纖維這樣一個簡單實驗,像打開了潘多拉的盒子一樣揭露了許多真相。赫胥黎是第一個打開它的人,他從黏菌中提取出肌動蛋白,然後加入兔子的肌球蛋白,結果發現兩者可以完美結合。
肌動蛋白無所不在。所有複雜細胞裏麵都有肌動蛋白構成的骨架,稱為細胞骨架(見圖6.3)。我們體內所有的細胞,動物、植物、真菌、藻類、原蟲等,全部都有肌動蛋白構成的細胞骨架。從兔子肌球蛋白可以和黏菌肌動蛋白結合這件事可以看出,不同物種差異極大的細胞中,肌動蛋白纖維的構造非常相似。該結論正確,卻也很令人不解。如今我們知道,酵母菌和人類肌動蛋白的基因相似度高達95%。[5]從這一事實來看,肌肉的進化變得非常不同。用來推動我們肌肉的纖維,其實也可以用來推動微小世界裏所有的複雜細胞。它們真正的差異在於組織形式不同。
圖6.3 圖為經過染色的牛肺動脈內皮細胞。細胞骨架主要由微管、微絲和中間纖維構成。
我很喜歡音樂中的變奏曲。據說有一次年輕的貝多芬在莫紮特麵前表演,莫紮特聽完之後,對他的演奏反應平平,但對他的即興創作能力表示欣賞——他可以將一個簡單的主旋律,變幻出無盡的曲調與節奏各異的版本。隨後,該技巧讓貝多芬創造出偉大的《迪亞貝利變奏曲》。貝多芬變奏曲的形式其實非常嚴謹,就如同在他之前巴赫的《哥德堡變奏曲》一樣。他會維持基本主題旋律不變,讓整個作品有可被立即辨認出來的統一性。貝多芬之後,這種嚴謹度往往被作曲家丟棄,以便能夠專注表達作曲家的情緒與想法,使作品缺乏數學之美。這讓他們的作品聽上去不像前人一樣,他們沒有把每一個隱藏的細致差別挖掘出來,沒有把所有可能性都填滿,作品的潛力沒有發揮到極致。
音樂上既要求主題旋律變幻出無限可能,又要求嚴格保持各結構組成的一致性,其實和生物學很像。比如說,肌球蛋白與肌動蛋白組成的這個主旋律,通過自然進化無止境的想象力,也產生了無限的變化,在結構和功能上都發揮得淋漓盡致。任何一個複雜細胞的內在小世界,都可以見證這些不平凡機構的嚴謹變奏。
提供動力的馬達蛋白和細胞骨架微絲之間的交互作用,擔負著讓整個複雜細胞世界動起來的重大責任,不管在細胞裏麵或外麵。許多細胞都可以在堅硬的表麵上輕鬆滑行,完全不需要費力揮舞四肢或扭動身軀。還有一些細胞會形成偽足,可以延伸出去拖著細胞移動,或者用來捕捉獵物,然後吞入體內。此外還有細胞擁有纖毛或鞭毛,它們規律的扭動可以驅動細胞四處遊走。在細胞內部,細胞質會產生漩渦,不斷地將內含物運至四處。在這個小小世界中,像線粒體這樣的巨大物體會橫衝直撞,而染色體們則跳著它們的加沃特舞曲,然後慢慢各自退場。之後細胞中間位置開始收縮隔開,最終一分為二。所有這一切運動都仰賴細胞裏麵的分子工具,而肌動蛋白與肌球蛋白正是其中最重要的組成元素。而這一切運動隻不過是相同旋律的各種變奏曲而已。
想象一下把自己縮小到ATP分子的大小,這樣細胞看起來就像一座未來城市。用力伸長脖子四下看看,能看多遠就看多遠,你會發現這裏到處都是讓人頭暈目眩的一排排纜線,這些纜線又連接著更多的纜線。有些纜線看起來脆弱又纖細,有些看起來十分粗壯。在這座細胞城市中,重力一點意義也沒有,黏度才主宰一切,原子在四處隨意碰撞。你可以試試在這裏移動,你將會發現自己好像陷在一團濃稠的蜂蜜裏一般動彈不得。忽然間,從這個紛亂的城市裏冒出一台很特別的機器,像一對機械手交替運動,以纜線為軌道急速爬行。跟在後麵的則是一個巨大笨重的東西,被這對手臂拖著飛馳而來。如果你碰巧站在路中間的話,可能會以為自己要被一座飛行發電廠撞上了。不過事實上也沒錯,這個疾馳而來的東西就是線粒體,它正要趕往城市的另一端去執行發電任務。現在再往四處看看,其實還有好多東西也都朝同一個方向移動,有些快有些慢,但是所有東西的共通處就是都被相同的機器拖著,沿著橫跨四處的纜線移動。接著,在線粒體通過之後的一瞬間,你會覺得自己被一陣渦流刮走,你會跟著打轉。這陣渦流攪拌著細胞裏麵的所有東西,被稱為胞質環流。
這是從納米科技的角度,去看一個我們平常從來沒有想過的複雜世界。當然在這個怪誕的未來城市中,仍然有些東西是我們熟知的。我剛剛所描述的景象很可能就是你身體裏麵的某個細胞,當然也可能是一個植物細胞、一個真菌,或者是一個在你家附近池塘裏遊泳的單細胞原蟲。在細胞的世界裏麵有一種驚人的共通性,讓我們覺得周圍的一切是如此相似,似乎都是相互關聯的同類。從細胞的角度來看,你隻是整個身體建造計劃中的眾多變異之一,隻不過是用許多相似的積木,搭建同一物品的眾多拚法之一。但這積木多了不起呀!每個喧鬧的真核細胞迷你城市(真核細胞是帶有核的複雜細胞,請見第四章),都和簡單的細菌內部世界有極大的差異。這差異絕大部分要歸功於大量的細胞骨架,以及四通八達的交通係統持續把細胞內的物質送往迎來。如果沒有這些夜以繼日運作的交通係統,所有的細胞城市將會癱瘓,就好像我們的大城市缺少主要幹道一樣。
所有細胞裏麵的交通都源自各式大同小異的馬達蛋白。首先該提的就是那個在肌動蛋白纖維上跳上跳下的肌球蛋白,和它在肌肉裏的運作方式一樣。不過差異就是,在肌肉裏肌球蛋白有90%的時間與肌動蛋白纖維分開,如果它們不這樣做,而是持續不斷地粘在纖維上的話,就會嚴重阻礙其他搖擺中的肌球蛋白橫橋,就像在一艘長船上其中一位槳手故意不把槳抬離水麵一樣。在肌肉裏可以如此長時間分離,因為肌球蛋白的尾巴會纏繞成粗肌絲,從而把肌球蛋白的頭部拴在非常靠近肌動蛋白的地方。但是對於那些橫跨細胞的各種纜線來說,可不能這樣,因為一旦馬達蛋白與纜線分開之後,它就會被撞飛,很難重新抓住纜線(不過在某些情況下,電力的交互作用可以把馬達蛋白拴在離纜線不遠處)。
比較好的解決辦法是發展出一種“前進式”馬達,一邊接在纜線上,一邊在纜線上移動(前進)。而蛋白質也這樣做了,稍微改變一下肌球蛋白的結構,就可以把自己變成一個前進馬達,可以稍微離開肌動蛋白纖維卻又不至於完全分開。有哪些改變了呢?首先是肌球蛋白的頭頸部要稍微延長一點。還記得在肌肉裏麵,兩個肌球蛋白頭部會緊緊靠在一起嗎?那是因為從頸部到尾部都被纏住,但是除此之外這兩個頭部其實沒有什麽合作關係。現在我們稍微把頸部延長一些,讓兩個蛋白質頭部不再靠那麽緊,而多一點自由空間。這樣一來,當一個頭部粘在纖維上時,還有一個可以搖擺,因而造就了一種“手牽手”一步一步在纖維上移動的前進馬達。[6]還有其他的變異版本,包含三個甚至四個頭部連在一起。當然不論是哪一種變異版本,這些肌球蛋白頭部都不會纏在粗肌絲纖維上,而是可以四處移動。最後,其他東西都可以通過“耦合”蛋白接在這些馬達上,每種東西有專門的耦合蛋白。如此就有了一群前進馬達,可以把細胞裏的東西沿著肌動蛋白軌道運往四處。
這一群了不起的蛋白質是怎麽出現的?在細菌世界裏並沒有可以相比的東西。不過,肌球蛋白配肌動蛋白也不是真核細胞裏麵唯一的雙人配對工具。另一組馬達蛋白叫作驅動蛋白,它作用的方法和肌球蛋白差不多,也是用手牽手的方式在那些橫跨的細胞骨架上移動。不過驅動蛋白所對應的纜線並非肌動蛋白纖維,而是一條充滿孔洞的管子,稱作微管,其蛋白質單元稱為微管蛋白。微管的工作很多,其中一項就是在細胞分裂的時候形成紡錘體,把染色體拉開。當然還有其他幾種馬達蛋白,不過我們無須繼續花時間討論。
所有馬達蛋白與它們的高架軌道,其實在細菌裏麵都有雛形,不過不是那麽顯而易見,因為它們負責的工作不同。[7]X射線晶體學再度幫我們厘清這些蛋白質間的血緣關係,而如果隻靠比對基因序列,恐怕永遠也鑒別不出來。
肌球蛋白與驅動蛋白這兩種最主要的馬達蛋白,從基因序列上麵來看,幾乎沒有相似之處。其中某些序列或許相同,但是長久以來科學家都認為那隻是巧合或趨同進化的結果。確實驅動蛋白和肌球蛋白看起來很像典型的趨同進化產物,也就是說,兩個本來毫無關聯的蛋白質因為負責類似的工作,結果慢慢特化發展出類似的結構。就好像蝙蝠和鳥,也是為了適應飛行,各自獨立發展出翅膀。
後來,X射線晶體學解開了兩個蛋白質的三維立體結構。基因序列告訴我們的是二維的線性字母序列,如同歌詞但是沒有音樂。晶體學給我們展示的是蛋白質的三維空間結構,就好像完整的歌劇。瓦格納曾說過:歌劇的音樂必定來自歌詞,歌詞先於一切。但是現在不會有人因為那些充滿**的日耳曼式歌詞而記得瓦格納,反而是他的音樂流傳下來,啟發了後代的音樂家。同樣,基因序列就是大自然的文字,而真正的蛋白質音樂卻藏在它的形狀之中。是蛋白質的形狀通過自然進化的考驗,才能存活下來。自然進化才不管基因序列,自然進化在乎的是功能。雖然說基因決定功能,但是功能卻必須用一套我們還不清楚的蛋白質折疊規則,把蛋白質折出特定形狀才能執行。因此,很多基因有可能因為分異太久太遠,以至於在序列上完全沒有相似性,這就是肌球蛋白和驅動蛋白。但是藏在蛋白質深處的音樂還在,有待晶體學來揭露。
根據晶體學,我們現在知道肌球蛋白與驅動蛋白,盡管基因序列差異甚大,但確實來自共同祖先。從它們的三維結構來看,許多蛋白質折疊法與結構都相同,許多關鍵點的氨基酸也都被保存下來,在空間上朝向同一個方向。這是進化的不可思議之處,經過好幾十億年,盡管蛋白質的成分甚至是基因序列都被時光改得麵目全非,但是相同的模式、相同的形狀、占據相同的空間——這一切細節卻從原子等級上被保留下來。這些形狀上的相似性清楚地指出,肌球蛋白和驅動蛋白是來自細菌祖先裏的一個蛋白質大家族[8]。這些祖先確實也從事某種和運動或力量有關的工作(它們今天還是做同樣的工作),比如說從一個構型轉換成另一個構型,但是沒有一個細菌蛋白質有移動能力。X射線晶體學讓我們看清蛋白質骨架,如同X射線讓我們看清鳥類的翅膀結構一樣。就像翅膀祖先的骨骼與關節結構清楚地指出它們來自沒有飛行能力的爬行類前肢,馬達蛋白的結構也清楚地顯示它們來自可以變化形狀,但還沒有移動能力的蛋白質祖先。
晶體學研究也告訴我們細胞骨架進化有趣的一麵。這些由肌動蛋白和微管蛋白所組成、高懸於四處的纜線十分讓人費解。你一定想問,為什麽細胞會想要進化出這些高架纜線或馬達蛋白的快速道路?一開始還沒有這些蛋白質汽車呀,這豈不本末倒置?其實不然,因為細胞骨架本身自有用處。它們的價值來自它們的形狀。所有真核細胞的形狀,從細長的神經細胞到扁平的內皮細胞,都靠這些細胞骨架微絲來維持。而後來我們發現細菌也差不多。長久以來生物學家都認為細菌的各種形狀(杆菌、螺旋菌、弧菌等),是因為它們有堅硬的細胞壁。因此後來在20世紀90年代中發現細菌也有細胞骨架時,著實讓大家吃了一驚。這些骨架由類似肌動蛋白與微管蛋白的細纖維構成,可以幫助細菌維持各種精巧的形狀。(如果讓這些細胞骨架突變的話,原本形狀複雜的細菌就會成為最簡單的球狀。)
就像剛剛提過的馬達蛋白一樣,細菌與真核細胞的骨架蛋白在基因上也很少有相似處。不過在世紀交替之際,科學家利用晶體學,解出細菌骨架的三維立體結構,結果比馬達蛋白的更讓人吃驚。細菌與真核細胞的骨架蛋白質,在結構上可以完全重疊,它們有一樣的形狀,占據相等的空間,在少數關鍵位置上的關鍵氨基酸完全相同。很明顯,真核細胞的骨架來自細菌的同類蛋白質,形狀與功能都被保存下來。兩者如今在維持細胞形狀上都十分重要,而且功能的相似不止於此。這些骨架與我們堅硬的骨骼不同,它們具有動力而且隨時自我重組,如同捉摸不定的雲,會在暴風雨天忽然聚集成群。它們可以施展力量,移動染色體,可以在細胞分裂時把細胞一分為二。此外,在真核細胞裏它們還可以幫助細胞移動,完全不用借助任何馬達蛋白。換句話說,細胞骨架自己就可以運動,這是如何辦到的?
肌動蛋白纖維和微管蛋白纖維都是由重複的蛋白質子單元自動接成一條長鏈,或稱為聚合物。這種分子聚合能力並不罕見,像塑料也是由簡單的基本單元不斷重複,組合成一條永無止境的分子長鏈。細胞骨架稀奇的地方在於,這些結構在新加入的單元和分解出來的單元之間存在一種動態平衡,不斷有新的單元接上去,舊的單元解下來,永無休止。結果就是細胞骨架永遠在自我重組,堆起來再拆開。神奇的地方在於,這些新單元永遠隻能接到一端上(它們堆起來的方式很像樂高積木,或者更像一疊羽毛球),然後隻能從另一端分解。這種性質讓細胞骨架產生推力,下麵我來詳細解釋。
如果這條纖維從一端加入和從另一端分解的速度一樣的話,那麽這個聚合纖維的整體長度就不會變,但在這種情況下,纖維看起來像是往添加單元的方向移動。如果碰巧有物體擋在路中間的話,那這個物體就會被往前推。不過事實上,這個物體並不是被纖維推動的,這個物體其實是被周圍自由運動的分子隨意推擠,然後每次推擠,都會在物體和纖維頂端之間產生一點小空隙,如此一來,新的纖維單元就可以擠進來結合上去。通過這種方法,生長中的纖維可以阻止物體被推回來,因此整體來說是那些隨意推擠的力量把物體往前推。
或許這種運動最明顯的實例,就是當細胞受到細菌感染,骨架係統被搞亂的時候。比如說造成新生兒腦膜炎的李斯特菌,會分泌兩到三種蛋白質,合在一起劫持細胞的骨架係統。如此一來,細菌就可以在被感染的細胞裏麵四處遊走,在細菌後麵就有好幾條不斷合成又分解的肌動蛋白纖維在推動,讓細菌看起來像帶著尾巴的彗星。一般認為當細菌分裂時,染色體和質粒(細菌的環狀DNA)分開的過程也會發生這種運動。類似的過程也在變形蟲體內發生(同時也會在我們的免疫細胞比如巨噬細胞體內發生)。細胞所伸出的延伸結構或稱偽足,也是被這種不斷合成又分解的肌動蛋白纖維所推動,完全無須複雜的馬達蛋白參與其中。
運動的細胞骨架聽起來好像和魔術一樣,但是根據美國哈佛大學的生化學家蒂姆·米奇遜(Tim Mitchison)的看法,這一點也不稀奇。這一切現象的背後,隻是非常基本的自發性物理反應,完全無須任何複雜的進化。本來沒有結構功能的蛋白質,有時候也會因為某種原因突然聚合起來形成大型細胞骨架,可能產生推力,然後又快速地分解回複到原始狀態。這種現象聽起來似乎十分危險,也確實在大多數的情況下是有害的。以鐮刀型細胞貧血症為例,當氧氣濃度低的時候,突變的血紅蛋白會自動在細胞裏聚合成網狀結構。這種改變導致紅細胞變形,讓它變成鐮刀狀,病名由此而來。不過換句話說,這種聚合也是一種力與運動。當氧氣濃度上升時,這些失常的細胞骨架會自動分解消失,讓血紅蛋白回複到原來的圓盤狀。這也算是某種動態的細胞骨架,雖然不是很有用。[9]
很久很久以前,相同的事情一定也發生在細胞身上。肌動蛋白纖維與微管蛋白纖維的子單元,原本是其他蛋白質,在細胞裏麵做著其他工作。偶爾結構上麵的小小改變,讓它們有自動聚合成纖維的能力。這就像血紅蛋白能突變一樣,但是和鐮刀型細胞貧血症的不同之處在於,這種變異應該有立即可見的好處,因此自然進化選擇了它。這個立即可見的好處或許和運動沒有直接關係,甚至沒有間接關係。事實上,鐮刀型血紅蛋白也是在瘧疾流行的地區被選擇出來的,因為隻有一個基因變異,才對瘧疾有抵抗力。因此盡管需要忍受長遠而痛苦的後果(鐮刀型紅細胞因為沒有彈性,所以會堵塞微血管),自然進化還是把這個自發進行且不受歡迎的細胞骨架保留下來了。
所以這了不起的運動性,從最簡單的源頭到骨骼肌所展現的各種壯觀的威力,都依賴於一小群蛋白質與它們無數的變奏曲。今天科學家要解決的問題是,剔除所有華麗的變奏曲,讓最原始的主題展露出來,要找出最初最簡單的合唱。該問題是現在領域裏最令人興奮卻也最多爭議的研究題目之一,因為最原始的曲調由所有真核細胞之母所吟唱,那是大約20億年前的事了。想從如此遙遠的時間長河中隻利用回音去重組原始旋律充滿了困難。我們不知道這個真核細胞祖先如何進化出運動性。我們也不知道細胞之間的合作關係(共生)是否占有決定性的作用,就像馬古利斯長久以來認為的那樣。或者細胞骨架是從宿主細胞現存的基因中進化出來的。有一些很有趣的謎題如果可以解開的話,應該會為我們指出一條明路。比如說當細菌分裂的時候,細菌用肌動蛋白纖維把染色體拉開,用微管把細胞拉緊,一分為二。但在真核細胞體內兩者正好相反。真核細胞分裂時,拉開染色體的紡錘體由微管組成,收縮階段拉緊細胞的是肌動蛋白纖維。如果我們可以知道這種反轉如何發生,又為什麽發生,那應該會對地球上生命的曆史有更透徹的了解。
對於科學家來說,這些細節問題極具挑戰性,而我們已經大致了解了整體圖像。我們知道細胞骨架和馬達蛋白,是從哪些蛋白質祖先進化而來。至於它們來自共生的細菌,或者來自宿主細胞本身,兩者都有可能但關係不大。如果有朝一日我們解答了這些問題,那麽現代生物學的基礎就更加屹立不倒了。目前有一件事情是確定不疑,那就是如果缺乏運動的真核細胞——也就是不會四處移動、沒有動態細胞骨架和馬達蛋白的真核細胞,真的曾經存在的話,那麽它應該早在盤古時代就滅亡了,如同它的祖先一般。所有現存真核細胞的共祖是可以運動的,這表示運動應該為細胞帶來極大的好處。由此觀之,運動的進化不隻長遠改變了生態係統的複雜性,還幫助地球改頭換麵,讓地球從一個由細菌主宰的簡單世界,變成現在我們眼前豐富多樣的神奇世界。
[1] 克羅尼是英國皇家學院的創始會員之一,後來以他名字命名的克羅尼講座(年度榮譽講座),是生物科學最重要的講座。
[2] 丘吉爾有句名言是這麽說的:“創造曆史最好的方法就是改寫曆史。”他的權威著作也為他贏得了1953年諾貝爾文學獎。上一次曆史文學拿到文學獎是什麽時候呢?
[3] 佩魯茲和肯德魯兩人首先解開的是抹香鯨的肌動蛋白構造。選這個蛋白質做研究似乎很怪,其實這樣的選擇是有原因的,因為人們知道在捕鯨船甲板上的血塊與血跡中找到過這個蛋白質結晶(在深海潛水的哺乳類動物如鯨魚的肌肉裏,該蛋白的濃度非常高)。蛋白質會結晶這種特性非常重要,因為要用晶體學解析結構,樣品一定要形成某種形式的結晶,或至少有重複的構造。