前麵講過，張居正在二十五歲的時候，就有施行改革掃除弊政的雄心。為了實現這一理想，他一直在等待機會。
隆慶二年（1568）的七月，首輔徐階致仕，李春芳繼任。李春芳是張居正的同科進士。所不同的是，李春芳是該科的狀元。這位首輔是個好好先生，且缺乏政治家的縱橫捭闔的才能。在他上任不幾天，張居正就給穆宗皇帝上了一道《陳六事疏》，在這篇疏文中，張居正全麵提出了自己改革政治的主張。疏文的開頭，就有高屋建瓴之勢：
臣聞帝王之治天下，有大本，有急務。正心修身，建極以為臣民之表率者，圖治之大本也。審時度勢，更化宜民者，救時之急務也。大本雖立，而不能更化以善治，譬之琴瑟不調，不解而更張之，不可鼓也。
恭惟我皇上踐祚以來，正身修德，講學勤政，惓惓以敬天法祖為心，以節財愛民為務，圖治之大本，既以立矣。但近來風俗人情，積習生弊，有頹靡不振之漸，有積重難返之憂，若不稍加改易，恐無以新天下之耳目，一天下之心態。臣不揣愚陋，日夜思惟，謹就今之所宜者，條為六事，開款上請，用備聖明采擇。
臣又自惟，幸得以經術遭逢聖主，備位輔弼，朝夕與同事諸臣，寅恭諧協，凡有所見，自可隨事納忠，似不必更有建白，但臣之愚昧，竊見皇上有必為之誌，而淵衷靜默，臣下莫能仰窺；天下有願治之心，而舊習因仍，趨向未知所適。故敢不避形跡，披瀝上陳，期於宣昭主德，而齊一眾誌，非為他也。伏乞聖慈垂鑒，俯賜施行。天下幸甚，臣愚幸甚！
接著，張居正從省議論、振紀綱、重詔令、核名實、固邦本、飭武備六個方麵係統地提出自己的改革主張。此時，距張居正給世宗皇帝呈《論時政疏》已過了十九年。在這十九年，國運沒有任何一點起色。而吏治腐敗、法令不行、國庫枯竭、武備廢弛、豪強權貴大肆兼並土地、農民破產等問題已經越來越嚴重，國家再不改革，必將危在旦夕。
此時的張居正，比之十九年前，由於曆練甚多，政治上更為成熟，看問題更加透徹。如果在十九年前實施改革，張居正充其量隻能當一個“革命軍中馬前卒”，現在，張居正有能力也有勇氣為朝廷扛起改革的大旗了。
而且，張居正呈上《陳六事疏》的時間，也是經過深思熟慮的。斯時高拱下野，徐階致仕，兩個最有主見的輔臣都不在中樞之地，而擔任首輔的李春芳並無掌控大局的能力。如果穆宗看了奏章同意進行改革，那麽，實施改革的操作必然就會落到他張居正的手上。遺憾的是，穆宗壓根兒就沒有振衰起隳的雄心。他看過疏文後，隻批了七個字：“知道了，具見忠忱。”然後就泥牛入海消息全無。
明代自宣宗皇帝之後，再也沒有出現過雄奇豪邁的皇帝。要麽是少年登基，不諳世故；要麽是久居深宮，難辨是非。操持國事的，是由內閣、五府六部等部院大臣組成的文官集團。這個集團的執政能力，決定了帝國的命運。
張居正的一腔熱血，再一次化為塵土。隨後幾年，隨著高拱的二度出山，內閣鬥得驢嘶馬喘。張居正隻得繼續隱忍與收斂。
等到當上首輔之後，張居正意識到改革的時機已經成熟。這是因為小皇帝才十歲，他的生母李貴妃希望張居正挑起治理國家的重擔，而讓小皇帝有足夠的時間學習政體與知識，而文官集團中的強人又相繼離去。這一切，都給張居正的“獨斷專行”提供了極大的便利。此情之下，處理好與李太後（李貴妃在小皇帝登基後晉升為慈聖皇太後）以及馮保這兩個人的關係，便顯得極為重要。因為，這兩個人一個是小皇帝的生母，一個是掌印太監、小皇帝的“大伴”，推行改革若不能取得這兩個人的支持，則絕無可能得到小皇帝的信任。