萬曆十年（1582）的六月二十日，張居正積勞成疾病死在任上，終年五十八歲。
張居正自當首輔以來，無論寒暑均無休息，每天工作十幾個鍾頭。這種工作狂，縱是鋼筋鐵骨也撐持不住。在張居正病危期間，神宗曾探望他，說了一句動情的話：“先生操勞國事用心盡力，朕無以回報，隻是照顧你的子孫。”這句話，神宗說過多次。八年前說這句話時，他是真心的。張居正臨終時他再說這句話，便是違心的了。
萬曆十年的春節剛過，張居正就發覺身體不適，郎中診斷為“痔疾”，其實就是今天的直腸癌，而且是晚期。張居正強忍巨大的疼痛，堅持處理政務，實在堅持不住，便向神宗寫疏乞求致仕，以便骸骨回鄉。但神宗不同意，其因是他的母親李太後態度堅決。李太後懇切挽留張居正，她對張居正說：“先生有師保之責，與諸臣異，其為我朝夕納誨，以輔台德，用終先帝憑幾之誼。”神宗不能違背母親，也非常堅決地挽留張居正。
張居正數度乞休不得，甚至他向神宗陳述自己“血氣大損，數日以來，脾胃虛弱，不思飲食，四肢無力，寸步難移”時，神宗除了命太醫調治，仍婉言慰留。此情之下，張居正知道生還故鄉已不可能了，於是神情淒愴，病重時，他寫過一首《病懷》：
白雲黃鶴總悠然，底事風塵老歲年。
自信任公滄海客，敢希方朔漢庭仙。
離居可奈淹三月，尺疏何因達九天。
獨坐書空不成寐，荒蕪虛負北山田。
此時的張居正，盼望歸田不再隻是姿態，而是真正的悲情流露。但是，故鄉的白雲黃鶴，江陵的親友故舊他是再也看不到了。在病危期間，張居正已無法坐立或仰臥，他每日趴在病**，靠參湯維持一點力氣，他用幹枯顫抖的手握著筆，仍在艱難地批複各類公文，他是真正的“鞠躬盡瘁，死而後已”。
張居正死後，倍極哀榮。神宗“愴悼輟朝”，賜給張家搭建喪棚用的白布五百疋，大米二百石；兩宮皇太後也賜給孝布二百疋，大米二百石。神宗還與親弟弟潞王合贈銀子二千三百兩、香油一千斤、香燭一千對、薪柴一萬斤……朝廷特許在京城設祭壇九座，供官、民吊唁，因致祭的人太多無法容納，後又增設七座祭壇。這在明朝，可以說是空前絕後唯有的一例。當張居正的靈柩離開京城運回故鄉時，京城百姓都湧上街頭送行，沿途都擺滿香案。這種盛況，與1976年周恩來逝世時“十裏長街送總理”的盛況，庶幾相近。
張居正在世時，與馮保二人在李太後支持下，對神宗管束甚嚴。神宗長大之後，對兩人的挾製非常不滿。張居正死後，他立即采取行動，解除了馮保的職務並抄家。剪除“大伴”之後，神宗下詔“馮保欺君蠹國，罪惡深重，本當顯戮。念係皇考付托，效勞日久，故從寬著降奉禦、發南京新房閑住”。馮保保住了一條命，但到南京後，上吊自盡。他被抄沒的家財，僅白銀就有兩百餘萬兩，相當於中央財政年收入的一半。神宗思忖：馮保並未掌握中樞權力，貪墨錢財就有如此大的數額。那麽，當了十年首輔的張居正，其財產豈不比馮保更多？
馮保的倒台是一個強烈的政治信號，官場中的投機分子窺測聖意欲邀巨功。於是，雲南道禦史羊可立給神宗上了一篇彈劾張居正的奏疏，無中生有地說：“已故大學士張居正隱占廢遼府第田土，乞嚴行查勘。”
神宗收到這份彈劾，立即下達了查抄荊州張府的詔令，並特意挑選張居正的老對頭司禮太監張誠與刑部右侍郎丘橓帶隊前往荊州主持抄家。兩人離京之前，已先馳報地方政府，要求立即登錄張府人口，封閉房門。可憐張家大小數十口來不及退出，等到張誠、丘橓一行到達荊州打開張府大門時，已過去十幾天。張府老小婦孺已餓死十七人，有的屍體已被同樣餓急了的家犬咬噬淨盡。
茲後，便開始抄家，但結果令“專案組”大失所望，所抄家財不及馮保的十分之一。於是，丘橓分頭提審張居正的六個兒子，嚴刑拷打。大兒子張敬修不勝拷掠，懸梁自盡，死前，咬破指頭在自己的布衫上寫下血書，為家父辯誣。
同時代人沈德符，在其編著的《萬曆野獲編》中，記錄了這一場慘案：
今上癸未甲申間，籍故相張江陵，其貽害楚中亦如之。江陵長子敬修，為禮部郎中者，不勝拷掠，自經死。其婦女自趙太夫人而下，始出宅門時，監搜者至揣及褻衣臍腹以下，如金人靖康間搜宮掖事。其嬰稚皆扁鑰之，悉見啖於饑犬，太慘毒矣！
對張居正的抄家及清算，導致名曰“萬曆新政”的改革終告夭折。張居正生前一直不肯離開首輔之位，擔心的就是人亡政息。很不幸，他的擔心最終變成了現實。清算之後，張居正的親屬子孫官職盡奪，家產盡奪，且多半都被流放到邊遠山區充軍或坐牢。
明代所有的帝王師中，對國家社稷貢獻最大的是張居正，對皇帝傾注心血最多的也是張居正。但是，他給家人帶來的悲劇也異常慘烈。帝王師中除了方孝孺，擺在第二位的悲劇，應該是張居正了。
張居正死後數百年，對他的爭論始終沒有平息，盡管崇禎十三年朝廷為張居正徹底平反，但茲後攻擊他的言論仍不絕於史。當然，讚揚他仰慕他的人，也代代相繼。
在張居正剛剛平反的大明晚期，有一位名叫王啟茂的詩人到荊州尋覓張居正舊跡，寫了一首《謁文忠公祠》：
袍笏巍然故宅殘，入門人自肅衣冠。
半生憂國眉猶鎖，一詔旌忠骨已寒。
恩怨盡時方論定，邊疆危日見才難。
眼前國是公知否，拜起還宜拭目看。
在所有紀念張居正的詩詞中，這一首最好。王啟茂是湯顯祖的學生，終生布衣。眼看大明王朝氣數已盡，社稷飄搖，這位憂患儒生，盼望張居正死而複生，待從頭收拾舊山河。但是，這隻能是愴痛的呼喚。
2009年10月30日至11月5日於梨園書屋