如果說到徐階一生最大的功績，莫過於他組織了對嚴嵩致命的一擊。
嘉靖四十年（1561），嚴嵩的老伴去世，按規定，嚴嵩的兒子嚴世蕃要為母親守孝三年。經世宗的特許，嚴世蕃不必回到故鄉而留在京城守製。但是，他雖然留在北京，卻因為服喪而不能到西苑入值。往常，世宗有事詢問嚴嵩，嚴嵩不能回答時，坐在隔壁的嚴世蕃就可立即出主意。現在嚴世蕃不能入值，嚴嵩年邁糊塗，草擬詔書常常不能稱旨，手也打顫，寫字歪歪扭扭不工整，因此漸漸失去世宗的歡心。徐階敏銳地察覺到這一變化，認為扳倒嚴嵩的機會已經成熟。
不久，一件秘事在玉熙宮發生。
一個名叫藍道行的道士，善於扶乩。所謂扶乩，即今天所說的大神附體。若詢問某事，扶乩人就會裝神弄鬼，任一支筆在沙盤上寫下乩詩。該詩似是而非，但總還能沾上邊兒。因此博得事主信任。藍道行是扶乩高手，經人推薦給世宗，便深得信任。世宗每逢有大事決斷不下，便讓藍道行前來扶乩。
這一日，世宗憂慮邊關問題，又叫來藍道行，問他：“天下何以不治？”藍道行於是施展法術，讓竹筆在沙盤上寫下乩詩，大意是皇帝身邊有奸人。世宗問是誰，藍道行說是朝中年紀最大官職也最大的人。有心人一聽就知，這指的是嚴嵩。世宗愣了一下，又問：“上仙為何不誅除他呢？”藍道行答：“上仙要留待皇上自己誅除他。”世宗沉默不語。
第三天，世宗就收到了都察院禦史鄒應龍彈劾嚴世蕃的奏章，揭發嚴世蕃賣官鬻爵、鯨吞公財、結黨營私的種種劣跡。
關於這件事，《明通鑒》記載說是鄒應龍在世宗與藍道行談話的當天，在相識的值殿太監家門口躲雨，值殿太監秘密透露給他的。於是，他回家就寫了這份奏章。但在《明史·徐階傳》中，卻明確記載：“階乃令禦史鄒應龍劾之。”
在這一點上，我認為《明史》的記載是準確的。在同時代人的筆記中，有兩條佐證：一是說徐階派人花重金秘密收買了藍道行；二是建議鄒應龍的奏章不要將矛頭直指嚴嵩，而是先敲山震虎彈劾其子嚴世蕃。
這份奏章相信是經過徐階的審閱而後發出的。盡管彈劾的是嚴世蕃，但結尾一段還是把嚴嵩捎上了：
今天下水旱頻仍，南北多警，民窮財盡，莫可措手者，正由世蕃父子貪婪無度，掊克日棘，政以賄成，官以賂授。凡四方小吏，莫不竭民脂膏，償己買官之費。如此則民安得不貧，國安得不竭，天人災警，安得不迭至？臣請斬世蕃首以示為人臣不忠不孝者戒。其父嵩，受國厚恩不思報，而溺愛惡子，弄權黷貨，亦宜亟令休退以清政本。
如臣言不實，乞斬臣首以謝嵩、世蕃。
這封奏章可謂摸透了世宗的心思。世宗對嚴嵩的感情雖然有所疏淡，但畢竟內心還有所眷顧，若將嚴嵩當作打擊對象，勢必引起世宗的反感。世宗收到這封奏章後，果然下旨慰問嚴嵩，但又認為嚴嵩溺愛嚴世蕃，有負寵信，於是令他退休，馳驛回籍，指示有關部門每年給他一百石米作為退休費，同時將嚴世蕃抓捕下獄。
這一天是嘉靖四十一年（1562）四月十九日，嚴嵩二十年的統治宣告結束。對於世宗一朝的政治來說，這不能不說是一個值得紀念的日子。