孫權任命的大都督陸遜本名陸議，曾與呂蒙共同擊敗過關羽。他上任後，通過對吳蜀雙方兵力、士氣以及地形諸條件的仔細分析，提出劉備兵勢強大，此時居高守險，銳氣正盛，求勝心切，吳軍應暫時避開蜀軍的鋒芒，等蜀軍士氣衰落軍糧耗盡時再出擊破敵。他耐心說服了吳軍諸將放棄立即決戰的要求，果斷地實施戰略退卻，一直後撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一線。然後在那裏固守防禦，遏製蜀軍的繼續進兵。並集中兵力，準備相機決戰。這樣，吳軍完全退出了高山峻嶺地帶，把兵力難以展開的數百裏長的山地留給了蜀軍。
公元222年正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，建立了大本營。這時，蜀軍已深入吳境二三百公裏，由於開始遭到吳軍的扼阻抵禦，其東進的步伐停頓下來。在吳軍扼守要地、堅不出戰的情況下，蜀軍不得已在巫峽、建平（今四川巫山北）至夷陵一線數百裏地上設立了幾十個營寨。
劉備派遣前部督張南率部分兵力圍攻駐守夷道的孫權的侄兒孫桓。吳軍諸將紛紛要求出兵救援。陸遜深知孫桓素得士眾之心，夷道城堅糧足，堅決拒絕了分兵援助夷道的建議。
從正月到六月，兩軍仍然相持不決。劉備為了迅速同吳軍決戰，頻繁派人到陣前辱罵挑戰，但是陸遜均不予理睬。劉備又派遣吳班率數千人在平地立營，另外又在山穀中埋伏了八千人馬，企圖引誘吳軍出戰，伺機加以聚殲。但是此計依然未能得逞。陸遜堅守不戰，破壞了劉備倚恃優勢兵力企求速戰速決的戰略意圖。蜀軍將士逐漸鬥誌渙散鬆懈，失去了主動優勢地位。
六月的江南，暑氣逼人，蜀軍將士忍不了酷暑的苦楚，抱怨不停。劉備無奈，隻好將水軍舍舟轉移到陸地上，把軍營設於深山密林裏，依傍溪澗，屯兵休整，準備等待到秋後再發動進攻。由於蜀軍是處於吳境二三百公裏的崎嶇山道上，遠離後方，故後勤保障多有困難，再加上劉備百裏連營，兵力分散，從而為陸遜實施戰略反擊提供了可乘之機。
曹丕聽說劉備率軍東下，與孫權交戰，樹柵連營七百餘裏，認為劉備犯了兵家大忌，必定速亡。
陸遜看到蜀軍士氣沮喪，認為戰略反攻的時機業已成熟。為此他上書吳王孫權：交戰之初，所顧慮的是蜀軍水陸並進、夾江直下。眼下蜀軍舍舟就陸，處處結營，從其部署來看，不會有什麽變化。這樣就有了可乘之機，擊破蜀軍，當無困難。孫權當即批準了陸遜由防禦轉反攻的作戰計劃。
陸遜在大反攻前夕，先派遣小部隊進行了一次試探性的進攻。這次進攻雖未能奏效，但卻使陸遜從中尋找到了破敵之法，也是東吳在赤壁之戰所用的戰法——火攻蜀軍連營。因為當時江南正是炎夏季節，氣候悶熱，而蜀軍的營寨都是由木柵所築成，其周圍又全是樹林、茅草，一旦起火，就會燒成一片。決戰開始後，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一一捆，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。頓時間火勢猛烈，蜀軍大亂。陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。吳將朱然率軍五千首先突破蜀軍前鋒，**到蜀軍的後部，與韓當所部在涿鄉（今湖北宜昌西）切斷了蜀軍的退路。潘璋所部猛攻蜀軍馮習部，把馮習部軍打得落荒而逃。諸葛瑾、駱統、周胤諸部配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起猛烈攻擊。守禦夷道的孫權侄兒孫桓部也主動出擊。吳軍進展順利，很快就攻破蜀軍營寨四十餘座，並且用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯係。蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，杜路、劉寧等卸甲投降。劉備見全線崩潰，便逃往夷陵西北馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。陸遜集中兵力，四麵圍攻，又殲滅蜀軍近萬人。蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山（今湖北巴東東北），被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒，後衛將軍傅彤等被殺。劉備後來依靠驛站人員焚燒蜀軍逃兵所拋棄的裝備堵塞住山道，才得以擺脫追兵，逃入白帝城（今四川奉節東）。
蜀軍鎮北將軍黃權所部正在江北防禦魏軍。劉備敗退後，黃權的歸路被吳軍截斷，不得已在八月率眾向曹魏投降。同月，蜀軍大將馬良由南方往西北撤退時被孫吳重臣步騭截擊而死。
此戰，劉備軍幾乎全軍覆沒，陣亡數萬人。
劉備逃到白帝城後，吳將潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊，擴大戰果。但此時劉備收攏散兵以及趙雲的後軍來援，永安駐軍接近兩萬，陸遜已經失去攻克永安的機會。再加上他顧忌曹魏方麵乘機襲擊後方，便停止追擊，主動撤兵。
次年四月，劉備對夷陵慘敗感到十分惱羞，一病不起，亡故於白帝城。夷陵之戰以東吳全勝結束。
曹丕坐大殿正與群臣商量軍國大事。人報“劉備大將黃權投靠魏國。”曹丕大喜，問後便知：劉備伐吳，許多將領兵士都死於吳手，黃權所部回蜀的道路都被吳軍封鎖，回蜀無望，選擇了投降魏國。
黃權，字公衡。巴西閬中（今四川閬中）人。三國時期先任蜀漢後任曹魏的將領。黃權年輕時為郡吏，後被州牧劉璋召為主薄。曾勸諫劉璋不要迎接劉備，因而被外放為廣漢縣長。劉璋敗，才降劉備，被拜為偏將軍。劉備奪取漢中，黃權做了治中從事。劉備伐吳，黃權做鎮北將軍，督江北軍以防魏師進攻。劉備伐吳敗還，而歸途隔絕，黃權不得歸，無奈率部降魏。
魏文帝大喜，十分賞識黃權，仍授他鎮南將軍，封育陽侯，加侍中，使同車陪乘。黃權後來兼任益州刺史，進駐河南。