如果一個人把別人視為眼中釘，那麽自己總會有一天成為別人的眼中釘。魏忠賢混淆是非，總想拔掉眼中釘，所以“異己分子”越來越多，自己的處境也越來越出“問題”。
魏忠賢雖身在大內，但他的所作所為還是傳至外庭，令許多有識的大臣憤憤不已。他們紛紛上書，請求朱由檢除患於未然。
最早上書指責魏忠賢的大臣是給事中楊漣。楊漣在光宗剛剛駕崩、朱由校還因西李的胡攪蠻纏而暫居慈慶宮、魏忠賢還叫作李進忠的時候就參了他一本，說這個李進忠不大像好人。當時的“李進忠”還沒有見過什麽世麵。他一得知這個消息就嚇得不知所以。後來還是魏朝顧及“兄弟”之情把他帶到王安處求教。魏忠賢見了王安，跪在一旁淚落如雨，竭力為自己辯白。王安見他哭得可憐，又可惜他聰明能幹，就說：“西李宮中有一名內侍叫李進忠，外庭不知道你們的名同人異。我把你們混為一人，看能不能遮過那些大臣的眼。不過日後你可要好自為之了。”魏忠賢點頭稱是，感激涕零，後來果然照此法蒙混過關。那時的王安，尚不知自己養虎貽患。
天啟元年（1621年），大學士劉一庭等人又上奏折，認為熹宗都成了親、長成了大人，這時候還把奶媽留在身邊，不合體統，因而建議逐客氏出宮。此時的魏忠賢已離不開客氏了，他早已同客氏海誓山盟要白頭偕老，同時他也明白兩人—損俱損、一榮俱榮的關係，怕客氏萬一被遷至宮外，自己在皇上跟前沒了援兵，那辛苦了這許多年剛剛打築的一點點基業，豈不是要毀於一旦？於是加緊同客氏商量對策。客氏在皇上麵前極盡母愛，對他細心嗬護，使這個早早沒了親娘的孩子對自己戀戀不舍，拒絕了大臣們的請求，說自己雖已成人，不再需要吃奶了，但是皇後還小，需要奶媽的照顧與保護。後來由於大臣們力諫，客氏不得已出宮避風，雖然沒幾日就被召回了，但這短暫的離別足以使魏忠賢對那些同自己作對的人病恨萬分。
楊漣、劉一庭之後，又有禦史周宗建、刑部主事劉宗周等人相繼彈劾魏忠賢。由於客氏的鼎力相助，熹宗一味偏袒魏忠賢。
結果上疏的朝臣們不僅未傷及這對男女一根汗毛，自己反而遭貶的遭貶、被責的被責，甚至還差點賠上了性命。盡管如此，魏忠賢還是感到了來自他們的威脅，他惱羞成怒。因為楊漣、周宗建等都是東林黨人，魏忠賢從此便遷怒於整個東林黨。
東林黨的創始人是“國本之爭”中被罷了官的顧憲成。顧憲成被貶回老家無錫之後，無事可做，又滿腹牢騷，便同弟弟顧允成、朋友同攀龍等人在城東的東林書院中授課講學。講學之餘，又抨擊朝政、臧否人物，轟動一時，當時不僅在野的士大夫、地主、商人聞風而起，雲集東林書院，一些在朝的官員也同他們遙相互應，時稱這一類人物為“東林黨”。明末三案中，東林黨人與其對頭浙黨及其附庸齊黨、楚黨大戰諸多回合均占上風，故而在朝中勢力大增，引起其他派別的嫉恨。
東林黨人雖無特別建樹，但目睹朝政的腐敗，敢於犯顏直諫，要求改革時弊，因此可稱得上是正派人物。同時他們清高傲世，瞧不起身心俱殘的太監，更痛恨太監掌權，故而一再揭魏忠賢之短。於是魏忠賢忿恨之下發了毒誓要毀掉這個團體，可惜他當時羽翼尚未豐滿力不從心。到他掌管了東廠和錦衣衛之後，才真正具備了鏟除仇家的機會和能力。
東廠和錦衣衛是明朝負責偵緝和刑獄的兩個特務組織。東廠初設於明成祖朱棣時期。明代開國之君朱元璋共有26個兒子，朱棣排行第四。太子朱標早死，朱標之子朱允便替父親接了朱元璋的皇位。朱棣見朱允軟弱無能，便發動“靖難之役”從侄兒那裏搶來了禦座。由於這位帝位來之不“義”，所以他當上皇帝之後總是怕別人在背後說自己的壞話。為了堵住眾人之口，同時也為了肅清朱允的餘黨，他即於永樂十八年（1420年）專設了一個機關“專司緝訪”以“銳意防奸”。因為這個機關的位置在北京東安門北，故世人稱之為“東廠”。朱棣又信不過朝中大臣，就令自己的親信太監掌管東廠，因此東廠自初設起就一直由太監操縱。東廠的頭目，是“欽差總督東廠官校辦事太監”，亦稱“提督東廠”，或“廠臣”，他直接受命於皇上，因而使東廠緝訪的對象是舉國上下除皇上之外所有的人——無論皇親國戚、朝廷命官，還是平民百姓。任何事隻要東廠一插手，便可省去所有的手續，越過所有的政府部門，由東廠直接同皇上聯係。這種權力，使得廠臣淩駕於其他一切官員之上。
錦衣衛設於朱元璋洪武十五年（1382年），較東廠早設38年。它初設時隻是作為皇帝的貼身衛隊，每逢皇帝有什麽活動，便侍衛左右。既然是負責皇帝的安全，那就有必要將一切不利於皇帝的東西都扼殺在萌芽狀態。因此它後來就有了“蜜緝”的要責。錦衣衛的長官稱指揮使，須由皇帝親信的勳臣或皇親國戚充任。指揮使之下，有專門負責偵察工作的緹騎數萬名，緹騎又各有線人、助手——大大小小的特務加起來竟達十六七萬！因而錦衣衛“自為一軍”。並且同正規軍隊一樣，每日操練如製。
錦衣衛之下又設錦衣獄，也稱“詔獄”，獄中設有嚴刑酷罰，被緹騎抓進去的人無不五毒備嚐、肢體不全、九死一生。當時刑部也有監獄，但刑部監獄的待遇比起錦衣獄，已是“天堂之樂”了。此外錦衣衛還掌有廷杖時行杖之權。廷杖之製始於元代，明代統治者卻將它發揚光大：無論多大的官，隻要惹惱了皇上，皇上一聲令下，錦衣衛的特務們就將他拖下痛打；挨打者的生死，往往在打人者下手的輕重之間。
錦衣衛雖與東廠同為“偵察”機構，但它本身卻在東廠的“緝訪”之下，因而衛使無不屈從廠臣，甘願做其仆役。如此錦衣衛雖然本不應歸太監掌管，事實上卻對東廠唯命是從。而東廠從明中期以後專由司禮監秉筆太監中的一個管轄，所以到了明末，無論是東廠還是錦衣衛，都已是當權太監的鷹犬爪牙了。
既然廠衛有查訪、逮捕、刑訊逼供及定罪之大權並且不必經由其他任何政府機關核批，那麽一旦握有廠衛重權，就等於掌握對普天之下所有官員百姓的生殺奪予。天啟三年（1623年）。魏忠賢終於得以提督東廠，客氏的兒子侯國興同時出任錦衣衛指揮使——廠衛重權，遂歸魏閹所有；東廠與錦衣衛，也成為魏閹日後殘殺東林黨人的兩柄屠刀。
魏忠賢磨刀霍霍，朝中的反對派已然驚覺，他們將希望寄托在熹宗身上，企圖通過上疏借助皇上之手除去這個禍害。天啟四年（1624年）楊漣再次向魏忠賢發難，他以犀利的言辭寫出一份奏折，列魏忠賢二十四條大罪；楊漣之後，又有魏大中、周宗建等七十餘名大臣接連上了一百多篇彈劾奏章。但是群情激憤的大臣們忽略了一件至關重要的事情，那就是魏忠賢已是司禮監的秉筆太監，任何奏折都會經過他的手中——他雖然不識字，自有奴才給他朗讀講解。因此，誰上了奏折、奏折中都寫了些什麽，他了若指掌，他或改或壓，阻撓熹宗審閱這些“告狀信”，同時又接連數日帶著熹宗在宮內“狂歡”，使之無心上朝。這樣朝臣們沒了麵奏的機會，而魏忠賢自己就贏得了反擊的時間。
魏忠賢一手遮天，群臣並未被嚇住。這一年六月，郎中萬又上疏痛責魏忠賢，說他即被賜名“忠賢”，卻不思忠賢之義，反而搜刮金銀財寶、企圖攬天下大權，是一個“蓄謀甚毒”的“奸雄”。魏忠賢聞聽之後氣得七竅生煙，不知所以。萬被折磨了整整四天之後咽下最後一口氣。
萬一死，朝中大臣寒心之餘人人自危，內閣重臣葉向高等人先後辭官而去，楊漣、左光鬥、魏大中、周宗等六七十人皆遭罷免，一時正人去國，朝堂為之一空。魏忠堅趁機自豐羽翼，一些在“三案”之中因與東林黨人政見不和而遭排擠的浙黨、齊黨黨徒為報舊怨紛紛倒向魏忠賢，成為他的同盟軍，致使魏黨勢力大增。這些人積極為魏忠賢提供《東林點將錄》、《東林朋黨錄》等等黑名單，時刻提醒魏忠賢說：“東林黨人將要陷害您老人家啊！”魏閣本來就是想鏟除異己，經此撩撥更是殺心大起——杖斃萬，不過是他小試鋒芒而已；更大規模的屠戮行為，已在醞釀、籌劃之中了。
魏忠賢對東林黨發動第一次猛烈攻擊的突破口是所謂“汪文言獄”。汪文言本來隻是一個小小縣吏，後因頗有才幹而被擢升入京做了監生。任職期間，他與許多浙黨黨徒結下了深怨，同時與王安交情頗深。光熹交替之際，汪文言竭力幫助王安處理大事，引起了魏忠賢的不滿。魏忠賢殺害王安之後，即削汪文言監生之職，將他趕出京城。後來葉向高重新起用汪文言至內閣供職，而魏大中、楊漣、左光鬥、趙南星等人也與汪文言政見一致、情趣相投、結為密友。他們的來往，引起了魏黨的注意，魏忠賢與手下密謀，想借汪文言之口除掉楊、左等人。殺人須有名目，此時正好遼東經略熊廷弼因防守遼東時略有失誤而被治罪殺了頭，邊疆之事，重關國家，魏忠賢便決定讓汪文言誣告楊、左收納熊廷弼的巨額賄賂，坐贓枉法。
汪文言入獄之後，雖備受酷刑，卻寧死不遂魏忠賢的心意。
不僅不招，他還對楊漣大加讚譽，說楊公廉潔無私，若指他這樣的忠臣貪贓枉法，簡直是天大的笑話。無奈之中，魏黨忠誠的戰士、主管詔獄的長官許顯純隻好自己動手，製作主子所需。他冒汪文言之名寫了一份供詞，招認楊漣、左光鬥、魏大中以及先前也參過魏忠賢的周朝瑞、袁化中和顧大章六人貪汙收賄，其具體數額，楊漣、左光鬥各二萬，魏大中一萬，周朝瑞三千，袁化中六千，顧大章最多——竟達四萬！汪文言悲憤交加，怒斥許顯純說要與他對簿公堂。可是許顯純既已替汪文言作了假供，又豈能留下活口讓他有機會與自己當麵對質呢？於是狀詞寫好的當日，汪文言就被打死於獄中。
有了這份內容詳細的供狀，魏忠賢心花怒放。他一聲令下，天啟四年（1624年）五、六月間，錦衣衛緹騎四出，楊漣、左光鬥、魏大中、周朝瑞、袁化中、顧大章悉被捕入詔獄之中，時稱此六人為“前六君子”。
魏忠賢想要報複的人絕不止是前六君子。在六君子被打被殺的同時，他繼續“尋仇”；六君子血跡未幹，他便對東林黨發動了第二次進攻。這一次他要對付的人，是高攀龍、繆昌期、周順昌、周宗建、黃尊素、李應升、周起元七人，時稱“後七君子”。
高攀龍是顧憲成的好友、東林黨的元老。他在“三案”之中得罪了不少異黨分子；熹宗時做了禦史之後又多次彈劾魏忠賢的狗腿子崔呈秀、魏廣微等。他打狗未看主人麵，使得狗主人極感沒臉，故被列為“專政”對象。
繆昌期步入仕途曾經東林前輩提攜。因此也被稱為東林黨人。楊漣等人上疏揭發魏忠賢時，繆昌期曾為他們出謀劃策；高攀龍、魏大忠等人被削職遣返閑住、離京返鄉。
周順昌天啟初年曾任職吏部主事，他為人剛直、疾惡如仇；因見朝廷肮髒，便乞假還鄉。魏大中被押往京師路過周順昌的家鄉。周順昌得知消息後專門在路邊迎接魏大中，為之餞行。
還挽留大中與其同住了三天三夜，並將自己的女兒許配給魏大中的孫子。押解魏大中的小特務實在等的不耐煩了，就喝斥魏大中，讓他趕快上路。周因驕橫的不可一世，嗔目厲責特務，說：
“你們有魏閹撐腰，便驕橫的不可一世，但你們難道不知這世上仍還有不畏強暴、不怕死亡的大丈夫嗎？滾回去告訴魏閹，那就是我周順昌！”接著曆數魏忠賢的罪惡，罵不絕口。魏忠賢得到報告後立刻將他削職奪籍。
周宗建自萬曆末年就任禦史之職。天啟元年，熹宗迫於大臣們的壓力一度遷客氏出宮，可是不久又將其召回，這種做法僅周宗建很不以為然。他憤然上疏，說：“皇上身為天子卻出爾反爾，說話如同兒戲；後宮本是宮禁重地，卻任由奴婢進進出出，如同尋常百姓之家。這些奴婢一旦被寵壞了，就會恣情驕逸，目無法紀。如果聖上不防微杜漸，日後必然會後患無窮。”此疏一上，即招來皇上一頓臭罵，可周宗建卻不思“悔改”。天啟二年（1622年），京師久旱無雨，五月份又下了場冰雹。周宗建借此機會又上奏折，說這場災害發生的原因就是魏忠賢專權而惹惱了上天；還說魏忠賢目不識丁，皇上卻同他交情頗深，被他蒙弊得不分方向，不辨是非，隱禍將生。看熹宗還是無動於衷，他又於天啟三年（1623年）再度上疏，將矛盾直接向魏忠賢，彈劾魏忠賢排擠大臣、矯殺王安、羅織黨羽、驅除善類。疏上之後，魏忠賢率其嘍一起到熹宗麵前哭訴冤枉，並威脅熹宗說要自己剃光了頭發離開皇宮。熹宗大怒，又重責宗建。魏忠賢卻覺得不解恨，竟想要廷杖宗建！後雖經內閣重臣拚命阻攔未能得逞，卻停了周宗建一年的薪水。後來周宗建看熹宗實在是無藥可救，就辭職不幹了。他雖離開了朝廷，魏忠賢卻沒有一天能忘得了他，沒有一天不想要他的命。
黃尊素於天啟二年仕禦史，他精明能幹，看魏忠賢手遮天日，便建議熹宗與大臣們麵商國事，以求得大家麵奏重大事宜的機會。可惜熹宗稀裏糊塗，不聽良言。天啟四年京師接連十日天如鼓鳴，黃尊素上書熹宗暗示他身邊有小人誤國。雖未指名道姓，但魏忠賢是何等聰明人，且做賊心虛，馬上識破了黃尊素的用意。結果黃尊素同周宗建一樣，雖免遭廷杖，卻賠上一年的俸祿。旁敲側擊弄不醒皇上，黃尊素隻好大張旗鼓了，他直接告訴熹宗：“如果將天下大權交予近幸之人，那麽主上的戚福勢必旁落，世界也就不會清明太平了。天下人都痛恨魏忠賢，恨不得吃他的肉，皇上卻將他看作左右手，勢必激起眾怒。魏忠賢已如脫疆之馬，再不控製，後果不堪設想！”萬被杖斃之後，他又企圖激起熹宗對魏忠賢的不滿，說：“廷杖雖是祖製，但曆代奸臣多喜歡利用它。分明是奸臣害死了忠臣，但史書上會記載說‘某年某月某日某皇帝下旨杖斃了某直諫大臣’，那樣豈不是連累了皇上的英名！”並且大肆歌頌萬說萬雖死，卻永垂不朽。魏忠賢終於“忍無可忍”，將他們削籍趕出了京城。
李應升是天啟二年任的禦史，他以清廉謹慎聞名，魏忠賢掌東廠之後濫用嚴刑酷罰，竟專門製作重達三百斤的木枷套在人犯的脖子上取樂，以此法先後折磨死六七十人。李應升聞說此事後義憤填鷹，他厲言指責魏忠賢，還草擬魏閹十六條罪狀準備設法麵聖。李應升的哥哥深知弟弟生性正直，同時也知道魏忠賢專以毒辣手段對付這等正直之人，便竭力勸阻李應升，並偷著將草疏毀掉了。魏忠賢所掌廠衛特務遍布犄角旮旯，焉能不知此事！適逢李應升又散布“自由化”言論，說什麽“忠賢一日不去，則陛下—日不安”，“忠賢如果不早自引決，他日惡貫滿盈，人頭難保”，等等。因此魏忠賢對他也是先奪俸後削職，並伺機嚴加懲辦。
以上六人早已成了魏忠賢的心病，魏忠賢雖然將六人貶離了京城，但心病難除，他還想再將他們一個個趕出人世，正苦於殺之無名呢，蘇州織造太監李實提供上來一個絕好的機會。
李實到蘇州任職後見蘇州府同知楊薑對自己不理不睬便心生怨恨——此為小人之通病，孔夫子所謂“近之則不遜、遠之則怨。”李實本來非常自卑，生怕別人看不起自己，因為自己已經去勢，變得人不人鬼不不鬼——恐怕所有的太監都會有這種心理；
同時李實又非常驕傲，因為他想那翻雲覆雨的魏忠賢公公不也同自己一類貨色？在兩種心理的作用下，李實一方麵貪橫肆行，一方麵對周圍人的態度極為敏感以至走向極端。他上疏誣告楊薑，結果被蘇鬆巡撫周起元訓斥；他再誣告，周起元就再“反誣告”，如此再三。李實氣急敗壞，幹脆不告楊薑，改告周起元。他上疏魏忠賢，說周起元利用職務之便貪汙銀兩十幾萬，並每天和東林黨人高攀龍等往來講學。魏忠賢見此疏後大喜，他唆使爪牙李永貞在李實疏中加上周順昌、周宗建、黃尊素、李應升、繆昌期五人的名字，然後矯旨並逮七人。於是天啟六年（1626年），大獄又起。
消息傳到高攀龍家中時，他正與學生在後園池邊飲酒吟詩。
家人們慌作一團，勸他外逃避難，他卻淡然一笑，告訴家人：
“我早已料到有今日之難，也早已視死如歸。”仍舊飲吟不止。傍晚時分，他與妻子笑說舊事，一如平常。臨寢前他回到自己房中，封好一封書信交給孫子，囑咐他交給將來抓人的官校，然後緊閉門戶。等孩子們覺得事有蹊蹺趕緊來到他的房中時，隻見孤煙未滅，而人已無蹤。打開留下的書信，竟是他寫給皇上的最後一份奏折，上麵寫著：“臣雖已被削籍革職，但也是舊日大臣。大臣受辱，就等於國家受辱。臣此時隻能遙向京城叩別皇上，然後步屈原之後塵。”原來他不甘入詔獄受魏閹之辱，已投池自盡了。
高攀龍的選擇極為明智，後七君子中隻有他死得最輕鬆、最幹淨；其餘六人均重罹楊、左之難，下場悲慘。
周順昌入獄之後，每五天就要受一次酷刑，舊傷未愈，新傷又生。即使如此，每遭毒打時，他都會對魏忠賢破口大罵。許顯純氣的要死，就親自上陣打掉他口中所有的牙齒，然後得意洋洋，問道：“這下子你還能罵魏公公嗎？”周順昌血唾其麵，雖言語不清，卻仍大罵不已。他後來被許顯純不知用什麽重物活活壓死了，死時鼻子都被壓平，麵目全非。家人根據屍體的胡須和手足才認明了正身。
周宗建渾身都被許顯純釘鐵釘，每釘一枚，許顯純都問他一句：“你敢不敢說魏公公目不識丁”了？周宗建不服，又被澆以沸湯，結果皮膚潰爛、赤肉滿身，掙紮了兩日之後死去。
繆昌期受審時慷慨陳詞，不屈不撓，十根手指盡被削落；黃尊素死時肌肉漲爛，頭麵無法辨識；李應升骨肉斷爛，竟讓人無法知道究竟是如何死法；周起元因交不出“贓銀”十萬而飽受榜掠，斃命獄中。
前六君子、後七君子死後，魏忠賢意猶未盡，仍不願放下屠刀。他將“東林黨”的外延無際擴大，將所有不願依附自己的人統稱為東林黨；同時為了安慰因與東林黨結怨而歸順自己的諸黨黨徒為自己賣命，又使人作《三朝政要》，將“三案”翻了個底朝天，他以朝廷的名義公布了一個“東林黨人榜”，列異己分子及在“三案”中得勢的大臣共三百零九人於其上，榜上有名之人，除前後諸君子外，又有刑部侍郎王之束因在梃擊得罪浙黨黨徒而被餓死獄中，禦史夏之令因彈劾魏黨黨徒被拷死獄中，中書舍人吳懷賢因擁護楊漣被拷死獄中，後軍都督府經曆張汶因酒後指斥魏忠賢被拷死獄中，吏部尚書趙南星維護諸君子、彈劾魏黨崔吳秀被遣戍並氣死於戍所，楊州知府劉鋒因在其所作詩中有“陰霾國事非”句暗指忠賢亂政而被破砍頭示眾——可笑魏忠賢一字不識，卻也興起文字大獄！據《明史》記載，在魏忠賢發動的這場浩劫之中，冤死詔獄者有數十人、下獄謫戍者數十人、削籍奪官者二百餘人，其他因受牽連而遭革職貶黜者不可勝數！其時朝野上下殺機四伏；空氣之中都彌漫著血腥。