佛羅倫薩的鮮花聖瑪麗亞大教堂那華美的大圓頂，原是整個意大利乃至全歐洲最了不起的建築奇跡，但是1506年起羅馬教廷開始建造聖彼得大教堂，到1513年的時候，盡管還在搭著鷹架施工，尚未形成當代世人所看到的那種恢宏瑰麗的景觀，但從規模上和氣派上，已明顯超出了佛羅倫薩的鮮花聖瑪麗亞大教堂。
意大利文學藝術最活躍的中心已不再是佛羅倫薩和米蘭，而移到了羅馬，羅馬教廷的大興土木，以及梵蒂岡宮內外大量的壁畫雕塑需求，都為建築師、工程師和藝術家提供了更廣闊的用武之地，因此，列奧納多便決心離開米蘭，帶著塞瑞等幾個徒弟到羅馬去再試身手。
一到羅馬城，列奧納多就領著塞瑞等幾個徒弟去參觀西斯庭教堂的天頂畫，那是米開朗琪羅用四年時間畫成的；師徒們進去後仰頭一看，都驚呆了！原來列奧納多有點低估米開朗琪羅的繪畫才能，他承認米開朗琪羅是個傑出的雕刻家，卻沒想到米開朗琪羅到羅馬後竟畫出了如此撼人心魄的巨作！那西斯庭教堂的天頂畫，中間是“創世紀”的九個場麵，四周拱柱間又畫了基督祖先和其他有關的故事，以及十二位男女預言者。米開朗琪羅畫這組天頂時，竟不要一個助手，堅持自己一個人躺在十八米高的天花板下的架子上，仰著頭畫；他這傑出的創作，真是太壯觀、太富有力與美的韻味了！
在羅馬的大街上，列奧納多師徒遇上了米開朗琪羅，他當時才隻三十八歲，然而竟已須發花白、滿臉皺紋、步履蹣跚；塞瑞他們驚訝米開朗琪羅為何如此沒有禮貌，列奧納多師傅明明迎麵向他躬身施禮，他卻依然昂頭躦行，一派傲慢自得的神情。列奧納多卻諒解地對徒弟們說：“他怕是確實沒有看見我們。為了畫那西斯庭教堂的天頂畫，他天天仰著脖子，以至現在連脖頸都變形了，所以他眼睛總是往上翻看。藝術就是這樣無情啊，你要想創造出美，就必須付出自己的青春、心血乃至身體和性命；然而藝術又是如此地多情，你看米開朗琪羅在那天頂畫當中畫出的《創世紀》，那是永遠不朽的創作啊，藝術家將死去，藝術家的靈魂卻借那樣的創作而永駐宇宙間哩！”
話雖如此說，列奧納多心裏還是酸辛的，他想到自己已步入晚年，頭年他對著鏡子為自己畫了一張素描，當年的紅顏明眸何在？畫上的滿額的皺紋，滿頭滿臉蒼白的須發；當然他也畫出了自己飽經世事滄桑的眼光和不向命運屈服的緊抿的嘴唇，但捫心自問，自己創作的繪畫作品畢竟還是太少了，到底是後生可畏啊，看米開朗琪羅，光西斯庭教堂的天頂畫，就構成了多麽豐富的一座繪畫博物館！
當列奧納多領著徒弟們去往梵蒂岡宮觀看那裏的大型壁畫時，他的心緒就更難安寧了。記得八年前的一天，在佛羅倫薩聖瑪麗亞·微諾拉教堂廣場上，一個靦腆的年輕人走到他麵前施禮，怯怯地請求他說：“教堂的執事說，那間陳列您《安加利之戰草圖》的廳堂要暫時關閉一周，可我正在臨摹，實在舍不得中斷，您能不能……”列奧納多見他一頭光亮平直的金發，穿著素雅的黑天鵝絨短衫，雙眼裏閃著仿佛在宣告自己無辜的直率目光，便會意地拍著他肩膀說：“教堂是要整理那間廳堂裏的祭器；不要緊，你放心，我會向他們打招呼，讓他們特許你進去繼續臨摹；年輕人，可以告訴我您的姓名嗎？”那年輕人便告訴他說：“我叫拉斐爾·桑蒂。”
這位拉斐爾·桑蒂，現在已是羅馬一顆最燦爛的藝術新星，連米開朗琪羅似乎也不如他吃香，列奧納多帶著徒弟們去梵蒂岡宮看的大型壁畫，便是拉斐爾的作品；拉斐爾在那宮殿裏一氣畫出了“教義爭論”、“雅典學派”等十來幅人物眾多、場麵繁雜、戲劇性強、裝飾味濃的壁畫，塞瑞一看便說：“師傅啊，他從您那裏取用了太多的東西，我看他的獨創性，實在比不上米開朗琪羅哩！”列奧納多卻捋著胡須說：“要知道他現的年齡比我少一半還不止，他的潛力，還大得很啊！”
在羅馬的街道上，列奧納多師徒也遇上了拉斐爾·桑蒂，拉斐爾主動迎上來，一隻腿後退，脫下華麗的帽子揮動了一個優美的弧線，行了7個大禮，並滿臉微笑地向列奧納多致意：“列奧納多大師，歡迎您來羅馬！”然而在他的禮貌裏，也透露出了自滿與疏遠，列奧納多同他泛泛地交談了幾句，便分道揚鑣，從此再無來往。
列奧納多在羅馬雖然得到了禮貌的接待，教廷卻並不重視他的才能；他一天天看清教廷的腐敗，特別是當時教廷大肆發行所謂“贖罪券”，號稱人們用金錢購買了他們印行的“贖罪券”，便可以避免下地獄而保險能升天堂，這種斂財的方式未免太讓人惡心了，令列奧納多不能容忍，於是，在1516年，列奧納多便又離開了羅馬。