袁政府派兵南下，首先注意南京、江西兩路兵馬。李烈鈞已被團團圍住，援軍也被北軍截斷。第一軍軍長段芝貴和總司令李純步步緊逼，水陸各軍同時進攻，旅長馬繼增、鮑貴卿等奉段芝貴的派遣，分道攻擊。馬軍從新港一帶率兵猛進，連奪要隘，占領灰山。湖口西炮台忙開炮轟擊馬軍，馬軍仗著銳氣直撲炮台，前仆後繼。外麵，又有軍艦連放巨炮，終將炮台轟破。守台的李軍死的死，逃的逃。西炮台隨即被馬軍占領。鮑軍由海軍掩護，至湖口東岸與李烈鈞部眾激戰，大獲全勝，又乘勢占領了東炮台。李烈鈞勢單力薄，隻好放棄湖口，乘舟逃走。湖口一帶，完全歸入北軍。袁總統立即發犒賞銀十萬元，交段芝貴論功行賞。
陳其美在上海宣布獨立後，便在上海南市設一總司令部辦事機關，所有舊部人員陸續到來，分任職務。同時，總司令部四處發出通告，大意是“起兵討袁，義不容辭。各營應約束軍隊，嚴查匪類，保護在滬商民”。另頒六言告誡，申定斬首等法律。大多數市民為了逃避戰火，紛紛搬入外國租界。吳淞炮台官薑文舟受陳慫恿，宣布獨立。並且劃定戰線，照會外國領事，一切軍艦、商舶不得在戰線內停泊，任何人不得入戰線以內。上海城內各公署無兵無餉，沒人敢反抗陳其美，隻好隨聲附和。
唯獨駐守製造局的鄭汝成和海軍各艦，不受陳其美慫恿。鄭汝成恐生變數，將局中原有的巡警衛隊都派遣出去，隻管製南來的北軍。陳其美聽到這個消息，料他是個好手，不便輕敵，於是決定出三萬金給北軍，隻希望他出讓製造局。陳其美的手下李平書與鄭汝成相識，便勇擔說客的重任，並邀王一亭同去製造局見鄭汝成，勸他說：“北軍兵單孤立，南軍四路合圍，眼見這製造局要被南軍奪去。平書為息戰安民起見，已與陳其美商洽，願饋贈北軍三萬金為酬金，隻勸北軍北返。”說至這裏，猛聽得一聲嗬斥：“我鄭汝成奉大總統命令來守此局，你奉何人命令敢來逐我出境？我若不念舊交，早就將你的頭顱梟示局門為叛黨鑒。混賬東西，快給我滾出去！”李、王兩人碰了這個大釘子，不禁麵紅耳赤，倉皇退出，返報陳其美。於是，陳決意開戰，調集南軍，專攻製造局。碰巧，駐南京福字營司令劉福彪，帶領自己的敢死隊到上海，要求擔任攻打製造局的先鋒。陳其美立即將其編製為衝鋒隊。鎮江軍、上海軍和駐防楓涇的浙江軍也一股腦兒湊攏來，約有三四千人。鎮、滬兩軍本無叛誌，因黃興借著程都督名義調撥該軍，他們不得不奉命前來。浙江本未獨立，所派楓涇防兵，原本是為了防禦上海的革命黨，不料被陳其美買通，也撥遣一隊助攻製造局。再加上鬆江鈕永建軍、福字營的敢死隊，共計七千五百人。七月二十二日夜間，由總司令陳其美發令，三路同時發起進攻，一攻東局門，一攻後局門，一攻西柵門。
鄭汝成分兵堵禦，連擊不懈。就在兩軍開戰的時候，海軍總司令李鼎新遵照之前與鄭的約定，向東西兩麵開炮轟擊，東轟鎮軍，西轟浙軍，大半命中。鎮、浙兩軍本無鬥誌，立即潰散。隻有鬆軍、滬軍和福字營的敢死隊死命衝擊，無人退回。天亮之後，北軍又運來機關炮、過山炮，兩炮一齊開放，鬆、滬軍漸漸不支，隻能退回。北軍出局追擊，因敢死隊的炮火過於猛烈，才停住不追。
到了晚上，吳淞炮台官薑文舟，撥調協守炮台的鎮江軍一營到了上海，由陳其美下令再攻製造局。各軍仍然按著老法子，三路並進，連放排槍。北軍也不還擊，等到敵軍逼近，才將槍炮盡行發出，打得南軍落花流水，大敗而逃。劉福彪義憤填膺，當下收集潰兵，休息數小時，到午後機關大炮運到，再次猛攻製造局。北軍開炮還擊，劉福彪冒險直進，不料空中落下一彈，穿入他的左臂。劉福彪疼痛難忍，隻好逃往醫院求治。此時，敢死隊隻剩了一二百人，無人統轄，都逃竄到北門外。
北門地近法界，安南巡捕奉法總巡命令嚴行防守，見敗軍竄入，立即猛放排槍，將他們擊回。這些敢死隊隊員隻好轉入城內，搶劫了些舊衣物，從南碼頭跳水逃生。
這一天，一艘海艦抵達上海，上麵滿載華人，都是鐵路工匠模樣，上岸後徑直進入製造局。原來，這批工匠其實是北軍假扮的，目的是為了混過吳淞。製造局得此生力軍，氣勢更加強盛了。淞軍司令鈕永建接到敗報後，立即率部眾兩千名，直達上海南部。鄭汝成得知有淞軍前來支援，索性先發製人，立即派精銳五百名出堵淞軍。兩下相見，自然又是一陣槍炮對轟。雙方互有傷亡，但北軍是久練勁旅，槍無虛發，淞軍漸漸不支，向西退去。北軍本打算追襲，忽然又有偵察兵報告說，後麵有叛黨來攻，才急急退軍，撤回西柵。淞軍返轉身來，又向西柵攻擊，北軍嚴行拒守。緊接著，北軍背後又響起槍炮聲，原來是陳其美從蘇州新調來的步兵，大約有一千餘人，來夾攻製造局。北軍並不與他對抗，隻由海軍艦上開炮相擊，但也不怎麽猛烈。蘇軍大膽前進，直逼局門，不料背後突然傳來巨響，回頭一望，彈來如雨，不是擊著麵部，就是擊著身上，接連有好幾十人中彈身亡。蘇軍知道中計，趕緊退避。這天晚上，月色無光，蘇軍前有北軍，後有大炮，難免有些驚慌失措，結果逃命時竟發生自相踩踏的事情。西柵門外除了淞江軍仍在猛撲外，還來了六十名學生軍。大家鬥誌昂揚，眼看著西柵要攻破了，沒想到軍艦上一顆炮彈落在學生軍中，當場炸死三四十人，其餘二十人不寒而栗，隻能攜槍敗逃。
從二十二日晚間開戰到二十五日，南軍三次進攻製造局，三次失敗，死的死，傷的傷，逃的逃，潰不成軍。幸虧紅十字會慈善為懷，除逃兵外，所有屍骸代為收殮，所有傷兵代為收治，死生總算有個著落。但商民經此激戰，卻是流離顛沛，魂上九霄了。
陳其美連續接到敗報，不得已招集散兵，令其赴吳淞效力。之前，臨陣先潰的二十四名逃兵本來已交押地方檢察廳，但現在兵力空虛，隻好向檢察廳索還被押兵士，一起同行。廳長也算懂事，立即下命釋放。不料，散兵闖入廳署，持槍威嚇，竟將所有訟案繳款和存案物件搶掠一空。該廳所轄的模範監獄裏，關押著宋教仁案的要犯應桂馨，現在也趁機聯絡獄友，起來滋事。獄官吳恪生力難鎮懾，隻好將應桂馨和那二十四名逃兵一起帶出監獄，不料別的案犯也乘勢脫逃。城內秩序大亂，巡警也無法攔阻。地方審判廳長索性將看守所中男女人犯一律釋放，讓他們自行逃生。此時，程德全都督和民政長應德閎駐上海已經一個星期，驚魂未定，又聽說國民黨人多已失敗，於是聯名發電作為通告，聲討南軍。
程都督通電後，上海紳商已料到陳其美不能成事，於是竭力調停南北兩方，要求罷戰。並硬請陳司令部遷出南市，移至閘北。陳其美義憤填膺，聲稱若讓他遷移，必將上海城付之一炬。紅十字會會長沈敦和是前清時的山西道員，他一意保護商民，人稱朔方生佛。眾商委托他去與陳其美磋商遷址一事，最後陳勉強答應。正好此時，江陰又派來兩千餘名援兵，為陳所用。陳又立即下令進攻製造局，並雇用上海流氓和本地車夫，一起協同作戰。製造局防範慎嚴，再加上外麵軍艦啟用了探照燈，炮線測準後，猛擊南軍。從二十五日半夜起，一直戰到天亮，南軍沒有占到一點兒便宜，反枉送了許多性命。這時，陳其美才死心塌地將總司令部機關遷至閘北。鈕永建仍不服輸，誓死一戰。二十八日，鈕號召殘軍，並聘請日本炮兵，作最後的攻擊。這次戰役比前四次都要猛烈，不但轟擊製造局，連兵艦一起轟擊。炮彈指哪兒打哪兒，準度極高，竟把海軍巡洋艦擊出個窟窿，就是守局的北軍也戰死不少。北軍未免著急，就用八十磅的攻城大炮一陣猛轟，打死鈕軍無數。流氓全部潰散，鈕軍漸漸支撐不住，一哄兒散去。上海製造局的戰事，這才告終。