回程路上，朱厚照也是走一路玩一路，遊鎮江，登金山，自瓜洲過長江。其間，他還跑到致仕在家的楊一清家做客，鬧騰了好幾天。
正德十五年（1520年）九月的一天，朱厚照一行人經過淮安清江浦時，發生了一件詭異的事情。那朱厚照見崇山層疊，古木森然，水上風景優美，魚翔淺底，心中頓起漁夫之興，他便自駕小船去捕魚。有四名太監隨行，兩名太監劃槳，兩名太監布網，漸漸地**入中流。收網時，發現很多魚入網，朱厚照便盡力拖拉，船體一下子失去平衡，使他跌落水中。朱厚照不識水性，入水後胡亂撲騰。侍從們嚇得臉色慘白，趕忙紛紛跳入水中把皇帝救上了岸。被救上岸的朱厚照繼續釣魚，盡興方歸。
也許是水嗆入肺，加之惶恐驚悸，從此時起朱厚照身體開始變得虛弱，每況愈下。這個從前精力旺盛的正德皇帝變得整天無精打采，再也沒有了以往的精氣神。隨行太醫認為朱厚照這次病得非常重，能挺到回北京就不錯了。
正德十五年（1520年）十二月間，朱厚照一行人到達通州，江彬提醒朱厚照不要回紫禁城，因為一旦回紫禁城，再要出來就難了。江彬設法讓朱厚照相信，在通州完全可以處置寧王餘孽，完事後可以去江彬在大同建造的行宮。朱厚照欣然同意，就在通州審訊朱宸濠同黨。
不過，這時的朱厚照身體更加虛弱了。他經常會莫名其妙地渾身發冷，不停地咳嗽，沒有力氣。從症狀來看，可能是入水受驚之後，加上九月秋涼引發了肺炎。在今天，肺炎隻是一般病症，消炎加上休養就能痊愈。但在明朝，肺炎、肺積水可是要人命的絕症。
渾身虛弱無力的朱厚照並不知道自己病情的嚴重程度，畢竟他還年輕，三十剛出頭，過去的身體底子也還不錯，以為過些時日就會好起來。
於是朱厚照在通州下了一道聖旨：令五府、六部、都察院、通政司、大理寺、鴻臚寺、錦衣衛、六科、十三道，每衙門隻留佐貳官一員在京，其餘並內閣、皇親、公侯、駙馬、伯俱赴行在。朝廷每個部門隻留一個副職在北京處理政務，其他官員還有皇親國戚都要趕到通州開會。
消息一出，輿論嘩然。內閣集體上書表達異議，但朱厚照執意要大家來通州，一起商議如何處置朱宸濠。於是所有官員和皇親國戚紛紛趕往通州。當他們見到臉色蠟黃、氣喘籲籲的朱厚照主持大局時，很是奇怪：好好的一個人，怎麽就病成這樣了？
經過一番討論，除了已經關起來的錢寧，為朱宸濠恢複護衛的吏部尚書陸完、幾個重要的太監、錦衣衛指揮、監察禦史和河南布政使等人全部被關進牢獄。當錢寧和陸完被拖到朱厚照麵前時，他恨得咬牙切齒，這些家夥居然以謀反來回報自己的信任。他令禁軍把二人剝得一絲不掛，五花大綁，讓他們站在嚴寒天氣中向他們身上吐口水。淩辱完畢，他下令把錢寧淩遲處死，將陸完發配到福建靖海衛戍邊。
同時，朝廷又著手處理朱宸濠反叛集團。這天，正陽門法場上空灰暗陰沉，寒風颯颯。六輛囚車分別枷載著朱宸濠、致仕在家的都禦史李士實、舉人劉養正等人。囚犯們披發跣足，麵容憔悴。囚車緩慢移動，鐐銬在凜冽朔風中顫動作響。欽命監斬官是太監張永。刑部大堂、都察院、錦衣衛的官員們也騎著馬跟在後麵。
圍觀看熱鬧的平民百姓蜂擁而來。張永捧出聖旨高聲朗讀道：“午時三刻已到，將反叛逆賊朱宸濠、李士實、劉養正等明正典刑！”於是響起一迭連聲的吆喝，接著鳴禮三炮，附逆的李士實、劉養正等人被斬首。唯獨朱宸濠因是大明皇室的嫡裔，身首不能斬斷，所以采用燔刑。這是一種燒人致死的殘酷刑罰。
同時，朱厚照降詔：永遠廢除寧王封國，以絕後患。
正德十五年（1520年）十二月十日，病入膏肓的朱厚照回到紫禁城。他還硬撐著身著戎裝，騎著高頭大馬，沿著通往皇宮的甬道“檢閱”了幾千名捆綁著的俘虜。但由於病體沉重，檢閱儀式匆匆結束。
三天後，禮部就提出讓皇帝親自出席郊祀大典。朱厚照強打精神到天壇獻祭。按照慣例，皇帝要進行四次跪拜。行初獻禮時，朱厚照顫顫巍巍地剛要邁步，忽然口吐鮮血，眼前一黑癱倒在地，再也爬不起來了。郊祀大典不得不終止。等到眾人將其抬回紫禁城時，朱厚照已奄奄一息。皇帝的這次當眾暈倒讓滿朝文武大臣憂心忡忡。
很多大臣開始上奏，請朱厚照考慮立儲。朱厚照看著這些奏疏，內心十分糾結：自己才三十歲，正值壯年，也許還能挺過這一關吧。朱厚照對於儲君問題仍然閉口不言，他祈禱自己能渡過這個難關。
很快就過年了，正德十六年（1521年）來了。家家戶戶張燈結彩，喜氣洋洋，一派熱鬧的景象。正月初一，朱厚照先是帶病去給死去的祖宗和活著的皇太後行禮，接著又接受文武群臣和四夷朝使的慶賀禮，同時，百官中的命婦到皇太後和皇後宮中朝賀。
看著滿朝臣子都麵露喜色，朱厚照的心情也變得好了起來，但他的身體並沒有因為過年而有所好轉。參加完這些朝會，因勞累過度，他又躺在了病**，一動也不想動。
朱厚照沉屙難起，雖經禦醫精心醫治，終難回天。正德十六年（1521年）三月十四日，朱厚照結束了荒唐遊戲的一生，享年三十一歲。
盡管他的後宮嬪妃如雲，美女無數，卻沒有留下可以繼承皇位的子嗣。這讓太後和群臣憂心忡忡。
朱厚照一死，最惶恐不安的是寵臣江彬。他原本計劃是讓朱厚照去大同行宮，但朱厚照這次居然沒有聽他的，而是回到了北京紫禁城。在群臣都為皇位繼承人操心時，江彬等人卻越來越驕恣，竟然假傳皇帝旨意，改西官廳為威武團營，自稱兵馬提督兼掌京內大軍，所領弁卒也是狐假虎威，橫行霸道。顯然他們是想擁兵自重，以防萬一。
不過，朱厚照咽氣時，江彬並不在身邊。到三月，朱厚照已處於彌留狀態，當時除了幾名宮女外，隻有兩個司禮監太監。兩個太監記下了他的臨終遺言：“朕疾至此，已不可救了。可將朕意傳達太後，此後國事，當請太後與內閣定奪。從前政事，都由朕一人所誤。”
言畢，這位英俊愛玩的大明天子駕崩於豹房。朱厚照把身後事托付給皇太後和大學士，說明他心裏清楚江山社稷還是不能交給江彬這類人。司禮監掌印太監魏彬受張太後之托，找到內閣首輔楊廷和，向他詢問如何善後。並暗示太後的意思是從民間找一個嬰兒即位，對外宣稱是朱家正統。楊廷和則認為必須從各藩王中選合適的人即位。
朱厚照駕崩當天，楊廷和找到張太後商議，決定秘不發喪，先商量好由誰繼統。朱厚照沒有親兄弟，最妥善的辦法是從朱厚照的叔伯堂兄弟裏尋找合適的即位者。隨後楊廷和提出了他心目中的人選：封地遠在湖廣安陸（湖北鍾祥）的興王朱厚熜，時年十三歲。
楊廷和認為朱厚熜天生明敏、溫文爾雅，好讀書，有賢名，有明君氣度。張太後同意了，不過她提出的條件是朱厚熜必須繼嗣後才能即位，也就是必須認張太後為母親，認明孝宗朱祐樘為父親。
楊廷和當然同意這個條件。於是，他立即向群臣宣布這件大事，群臣頓時嘩然。兵部尚書王瓊表示強烈反對，理由是皇上朱厚照還有很多叔伯，讓一個十三歲的孩子來做皇帝太荒唐了。楊廷和拿出朱元璋製定的《皇明祖訓》說，這裏有“兄終弟及”的規定，他自認為不過是按規定辦事。
王瓊再表示異議，認為“兄終弟及”的“弟”必須是嫡長子，而朱厚熜是他老爹朱祐杬的次子，這不符合禮製。他認為益莊王朱厚燁（封地江西撫州）今年二十三歲，生性恬淡，生活簡樸，而且是嫡長子，更適合。楊廷和聽了，冷笑著提醒王瓊江西剛出了個寧王朱宸濠，不要再提江西的朱厚燁了。王瓊聽聞心中一驚，明知失言卻也無可奈何。
朝臣們心中都十分清楚：朱厚熜隻有十三歲，而朱厚燁已經二十三歲，楊廷和選前者無非是因為朱厚熜更容易掌控。但此時楊廷和作為內閣首輔，位領群臣，隻要他和張太後態度一致，這事基本上就是板上釘釘了。