張居正少年老成不苟言笑，這一點既贏得尊重也讓人忌憚。他回到京城仍在翰林院供職。三十六歲時，由於徐階的推薦，張居正由翰林院編修升右春坊右中允，並兼管國子監司業事。
應該說，張居正的仕宦生涯，到此才有一個明顯的轉折。右春坊是專門負責太子學習的教育機構，當了這裏的右中允，名義上就是太子的老師了。而國子監則是國家唯一的大學，又稱太學，司業是主管教育的二把手。張居正同時兼任這兩個職務，便為日後的晉升打下了堅實的基礎。
世宗皇帝生過三個兒子，但到張居正擔任右中允的嘉靖三十九年，他隻剩下了一個兒子，餘下兩個皆病死。這個兒子即是後來成為隆慶皇帝的朱載垕。因為世宗不肯立太子，朱載垕當時的身份是裕王。張居正這個右中允，就是充當裕王的老師。
裕王是個寬厚的人，但一生嗜好酒色而不喜念書，他比張居正小六歲。張居正給他當老師時，已經三十歲了。這個年紀早已不是潛心讀書一心治學的最佳時候，何況裕王因為沒有太子的身份，名義上還不是儲君，因此老是擔驚受怕鬱鬱不樂。不過，徐階心中明白，大明江山遲早要交到裕王的手上，早早安排張居正當他的老師，怎麽講對張居正來說都絕無半點壞處。果然，六年以後世宗駕崩裕王繼位，是為穆宗。作為裕邸舊臣的張居正，一下子就進入到權力的中心。雖然，他此時的官階隻有五品，但已擔任首輔的徐階對他信任有加，特別援引他參加世宗遺詔的起草工作。穆宗一登基，張居正即被提拔為翰林院侍讀學士、掌院事。
五個月後，張居正又升任禮部右侍郎，一個月後，又升為吏部左侍郎兼東閣大學士，進入內閣參與機務，再過兩個月，又升任禮部尚書兼武英殿大學士。至此，剛滿四十二歲的他，成為朝廷裏最為年輕的內閣輔臣。他從六品官升任五品官用去了整整十二年，從五品官升任四品用去了五年，從四品官到二品卻隻用了九個月。
在隆慶一朝，張居正雖然已經是柄政大臣，但他仍是一名合格的帝師。除了繼續充當穆宗經筵的講官，同時他還擔任了時為太子後來登基為萬曆皇帝的朱翊鈞的老師。如果說穆宗的首席講臣是高拱的話，那麽，朱翊鈞的首席講臣則無疑是張居正了。
張居正與朱翊鈞的關係，既是君臣，又是師生，在十幾年的時間中，這兩人之間演繹的愛恨情仇，可謂超乎異常，完全具備美國好萊塢大片的幾大要素。但是，有一個基本點是，張居正自始至終，對朱翊鈞一直充滿尊重與愛憐。
隆慶二年（1568），張居正給穆宗皇帝上了一道《請冊立東宮疏》，率先提出要穆宗盡早確立朱翊鈞太子的身份，疏中言道：
去歲皇上登極之初，禮官即疏請冊立。伏奉聖諭：以皇子年尚幼，先賜名而後冊立。臣有以見皇上慎重大禮之意。但人心屬望已久，大計亦宜早定。
查得我祖宗故事，宣宗以宣德三年立英宗為皇太子，時年二歲。憲宗以成化十一年立孝宗為皇太子，時年六歲。孝宗以弘治五年立武宗為皇太子，時尚未周歲也。今皇子年已六歲，比之孝廟年適相符，較之英、武兩朝，則已過其期矣。伏望皇上率由祖宗之舊章，深惟社稷之長計，以今首春吉旦，敕下禮官，早正儲宮之位。以定國本，以慰群情。
穆宗一共生有四個兒子，長子、次子先後夭折，存下的三子翊鈞、四子翊鏐，均為李貴妃所生。朱翊鈞生於嘉靖四十二年（1563）八月十七日酉時，到張居正上疏請立太子時，他正好六歲。
張居正的建議被穆宗采納，三月九日正式下詔冊立朱翊鈞為太子。
兩年後，張居正又給穆宗上了一道《請皇太子出閣講學疏》：
昨該禮部、禮科，題請東宮出閣講學，臣等擬票，擇日具儀。奉禦批：“年十齡來奏。”此我皇上保愛東宮，不欲以講讀勞之也……遠稽古禮，近考祖製，皆以八歲就學。蓋人生八歲，則知識漸長，情竇漸開，養之以正，則日就規矩；養之不正，則日就放逸，所關至重也。故周成王在繈褓之中，即周、召、太公為之師保，為之置三少，為之選天下之端士，以衛翼之。自孩提有識，即見正事，聞正言，而成王為周之令主，良有以也。
張居正不愧是教育家出身，對太子為何要出閣讀書講了充分的道理。但穆宗仍堅持要等到朱翊鈞十歲才出閣讀書，他本人不愛讀書，也怕讀壞了太子。由於他的固執己見，以致朱翊鈞兩年後倉促登基時，不但是個十歲的孩子，還幾乎是個文盲。那時，他剛剛出閣讀書才兩個月，一本《三字經》才讀了幾頁。