曹操在占領江陵以後，同年十月，他命曹仁駐紮在江陵，自己則率大軍從江陵出發，將要順長江東下。諸葛亮對劉備說：“形勢危急，我請命去向孫將軍求救。”於是他就和魯肅一起去見孫權。諸葛亮在柴桑見到孫權，對孫權說：“天下大亂，將軍在長江以東起兵，劉備在漢水以南召集部眾，與曹操共同爭奪天下。現在，曹操基本已經消滅北方的主要強敵，接著南下攻破荊州，威震四海。在曹操大軍麵前，英雄無用武之地，所以劉備逃到此處，希望將軍量力而行。如果將軍能以江東的人馬，與占據中原的曹操相抗衡，不如及早與曹操斷絕關係；如果不能，為什麽不早點解除武裝，向他稱臣？現在，將軍表麵上臣服朝廷，而心中猶豫不決，事情已到危急關頭而不果斷處理，大禍馬上就要臨頭了。”
孫權說：“假如像你說的那樣，劉備為什麽不服從曹操？”諸葛亮說：“田橫，不過是齊國的壯士，還堅守節義，不肯屈辱投降；何況劉備是皇室後裔，英雄才略，舉世無雙，士大夫們對他的仰慕，如同流水歸向大海。如果大事不成，這是天意，怎麽能再屈居曹操之下呢？”孫權勃然大怒，說：“我不能把吳國全部故地和十萬精兵拱手奉送，去受曹操的控製。我的主意已定！除劉備以外，沒有能抵擋曹操的人，但劉備新近戰敗之後，怎麽能擔當這項重任呢？”
諸葛亮說：“劉備的軍隊雖然在長阪大敗，但現在陸續回來的將士和關羽的水軍加起來有一萬精兵，劉琦集結江夏郡的將士，也不下一萬人。曹操的軍隊遠道而來，已經疲憊。聽說在追趕劉備時，輕騎兵一天一夜奔馳三百餘裏，這正是所謂‘強弩射出的箭，到了力量已盡的時候，連魯國生產的薄綢都穿不透’。所以《兵法》以此為禁忌，說‘必定會使上將軍受挫’。而且，北方地區的人，不善於進行水戰。另外，荊州地區的民眾歸附曹操，隻是在他軍隊的威逼之下，並不是心悅誠服。如今，將軍如能命令猛將統領數萬大軍，與劉備齊心協力，一定能打敗曹軍。曹操失敗後，必然退回北方，這樣荊州與東吳的勢力就強大起來，可以形成鼎足三分的局勢。成敗的關鍵，就在於今天！”孫權聽後非常高興，就去與他的部屬們商議。
這時，曹操寫信給孫權說：“最近，我奉天子之命，討伐有罪的叛逆，軍旗指向南方，劉琮降服。如今，我統領水軍八十萬人，將要與將軍在吳地一道打獵。”孫權把這封書信給部屬們看，他們無不驚惶失色。長史張昭等人說：“曹操是豺狼虎豹，挾持天子以征討四方，動不動就用朝廷的名義來發布命令。今天我們如果進行抗拒，就更顯得名不正而言不順。況且將軍可以抵抗曹操的，是依靠長江天險。現在，曹操占有荊州的土地，劉表所訓練的水軍，包括數以千計的蒙衝戰船，已由曹操接管，曹操計劃令全部船隻沿長江而下，再加上步兵，水陸並進。這樣，長江天險已由曹操與我們共有，而雙方勢力的眾寡又不能相提並論。因此，依我們的愚見，最好是迎接曹操，投降朝廷。”隻有魯肅一言不發。
孫權起身如廁，魯肅追到房簷下，孫權知道魯肅的意思，握著魯肅的手說：“你想說什麽？”
魯肅說：“剛才，我觀察眾人的議論，他們隻會貽誤將軍而已，不能與他們共商大事，現在，像我魯肅這樣的人可以迎降曹操，但將軍卻不可以。我為什麽要這樣說呢？現在我迎接曹操，曹操一定會把我交給鄉裏父老去評議，以確定名位，也許會做一個下曹從事，出行有牛車乘坐，有吏卒跟隨，與士大夫們結交，步步升官，也能當上州、郡的長官。可是將軍迎接曹操，日後如何安身立命呢？希望將軍能早定大計，不要聽那些人的意見。”孫權歎息說：“這些人的說法，讓我大失所望，如今你的看法，與我不謀而合。”
當時，周瑜奉命到達番陽，魯肅勸孫權把他召回來。周瑜來到後，對孫權說：“曹操雖然名義上是漢朝的丞相，但實際上是漢朝的賊臣。將軍以神武英雄的才略，又憑借父兄的基業，割據江東，統治的地區有幾千裏，精兵足夠使用，英雄樂於效力，應當橫行天下，為漢朝清除邪惡的賊臣。何況曹操自己前來送死，怎麽可以去迎降？請允許我為將軍分析：如今北方尚未完全平定，馬超、韓遂還駐兵函穀關以西，是曹操的後患。而曹操舍棄鞍馬，改用船艦，與生長在水鄉的江東人來決一勝負。現在正是嚴寒，戰馬缺乏草料。而且，驅使中原地區的士兵遠道跋涉來到江湖地區，不服水土，必然會發生疾疫。這幾方麵是用兵的大患，而曹操都貿然行事。將軍抓住曹操的時機，正在今天。我請求率領精兵數萬，進駐夏口，保證能為將軍擊破曹操。”
孫權說：“曹操老賊早就想要廢掉漢朝皇帝，自己篡位了，隻是顧忌袁紹、袁術、呂布、劉表與我。現在，那幾個英雄都已被消滅，隻剩下我還存在。我與老賊勢不兩立。你主張迎戰曹軍，正合我意，是上天把你授給了我！”孫權就勢拔出佩刀，砍向麵前的奏案，說：“將領官吏們，有膽敢再說應當投降曹操的，就與這個奏案一樣！”於是遣散了眾人。
當天夜裏，周瑜又去見孫權，說：“眾人隻看到曹操信中說有水軍、陸軍八十萬而各自驚恐，不再去分析其中的虛實，就提出向曹操投降的建議，太不像話。現在咱們據實計算一下，曹操所率領的中原部隊不過十五六萬人，而且長期征戰，早已疲憊；新接收的劉表的部隊，至多有七八萬人，仍然心懷猜疑。以疲憊的士卒，駕馭心懷猜疑的部眾，人數雖多，卻並沒有什麽可怕的。我隻要有五萬精兵，就足以製服敵軍，望將軍不要顧慮！”孫權拍著周瑜的背說：“周公瑾，你說到這個地步，非常合我的心意。張昭、秦鬆等人，各顧自己的妻子兒女，懷有私心，使我非常失望。隻有你與魯肅和我的看法相同，這是上天派你們兩個人來輔佐我。五萬精兵一時難以集結，已挑選了三萬人，戰船、糧草及武器裝備都已備齊，你和魯肅、程普率兵先行，我繼續調集人馬，多運輜重、糧草，作為你的後援。你能戰勝曹軍，就當機立斷；如果失利，就退到我這裏來，我當與曹操決一勝負。”於是，孫權任命周瑜、程普為左、右督，各自帶領萬餘人與劉備合力迎戰曹操；又任命魯肅為讚軍校尉，協助籌劃戰略。
劉備駐軍樊口，每天派巡邏的士兵在江邊眺望孫權的軍隊。士兵看到周瑜的船隊，就立即乘馬回營報告劉備。劉備派人前去慰勞。周瑜對慰勞的人說：“我有軍務在身，不能委派別人代理，如果劉備能屈尊前來會麵就好了。”劉備就乘一隻船去見周瑜，說：“現在抵抗曹操，實在是很明智的決定。不知有多少戰士？”周瑜說：“三萬人。”劉備說：“可惜太少了。”周瑜說：“這已足夠用，將軍且看我擊敗曹軍。”劉備想要招呼魯肅等來共同談話，周瑜說：“接受軍令，不得隨意委托人代理，如果您要見魯肅，可以另去拜訪他。”劉備既慚愧，又很高興，於是帶領關羽、張飛兩千人跟在周瑜的後麵，不歸周瑜統領。
同年十二月，孫劉兩軍逆水而上，行至赤壁，與正在渡江的曹軍相遇。曹軍當時已遭瘟疫流行，而新編水軍及新附荊州水軍難以磨合，士氣明顯不足，初戰被周瑜水軍打敗。曹操不得不把水軍“引次江北”與陸軍會合，把戰船靠到北岸烏林一側，操練水軍，等待良機。周瑜則把戰船停靠南岸赤壁一側，隔長江與曹軍對峙。
當時曹操因為北方士卒不習慣坐船，於是將艦船首尾連接起來，人馬於船上如履平地。周瑜對黃蓋說：“如今敵眾我寡，難以長期相持。曹軍正把戰船連在一起，首尾相接，可以用火攻，擊敗曹軍。”於是，選取蒙衝戰船十艘，裝上幹荻和枯柴，在裏邊澆上油，外麵裹上帷幕，上邊插上旌旗，預先備好快艇，係在船尾。黃蓋先派人送信給曹操，謊稱打算投降。當時東南風正急，黃蓋將十艘戰船排在最前麵，到江心時升起船帆，其餘的船在後依次前進。曹操軍中的官兵都走出營來站著觀看，指著船，說黃蓋來投降了。離曹軍還有二裏多遠，那十艘船同時點火，火烈風猛，船像箭一樣向前飛駛，把曹軍戰船全部燒光，火勢還蔓延到曹軍設在陸地上的營寨。頃刻間，濃煙烈火，遮天蔽日，曹軍人馬燒死和淹死的不計其數。
周瑜等人率領輕裝的精銳戰士緊隨在後，鼓聲震天，奮勇向前，曹軍大敗。曹操率軍從華容道步行撤退，遇到泥濘，道路不通，天又刮起大風。曹操讓所有老弱殘兵背草鋪在路上，騎兵才勉強通過。老弱殘兵被人馬所踐踏，陷在泥中，死了很多。周瑜、劉備軍隊水陸並進，一直尾隨追擊，但已經來不及。
此戰中曹軍傷亡過半，曹操回到江陵後，恐赤壁失利而使後方政權不穩，立即自還北方，留曹仁、徐晃等繼續留守南郡（治所江陵），文聘守江夏，而後委任樂進守襄陽、滿寵代理奮威將軍，屯於當陽。孫劉聯軍取得了赤壁之戰的勝利。
孫權親率大軍北攻合肥，卻中計退兵；周瑜等亦進攻曹仁留守的江陵，隔江對峙，周瑜另遣甘寧襲取夷陵，曹仁也分兵圍攻。甘寧向周瑜告急，周瑜用呂蒙之計，留淩統守後，自己就與呂蒙前往解救，甘寧之圍解決後，即引到北岸。吳軍先鋒先包圍前來迎戰的曹仁部將牛金，後來反被曹仁兩次突入救出自軍。後雙方克期大戰。周瑜親自跨馬上陣，卻被流矢射中右脅，頗為重傷，於是退還。後曹仁知道周瑜傷重，就親身上陣攻擊吳軍。周瑜便起來，巡視軍營，激揚吏士，曹仁於是退回。
與此同時，劉備上表劉琦為荊州刺史，南下荊州南部，包括武陵、長沙、桂陽、零陵，四郡投降，拔擢諸葛亮負責督零陵、桂陽、長沙三郡，調其賦稅，以充軍實。
孫權仼命周瑜為南郡太守，程普為江夏太守，全柔為桂陽太守。而周瑜則分公安給劉備屯駐。
赤壁之戰的失利使曹操失去了在短時間內統一全國的可能性，而孫劉雙方則借此勝役開始發展壯大各自勢力，劉備向孫權借荊州後實力迅速壯大，進而謀取益州，孫權屢次親率大軍進攻合肥，數戰不利，損兵折將。曹操在退回北方後，休養生息五年，平定關中後才大舉南征孫權。此戰形成天下三分的雛形，奠定三國鼎立的基礎。