人生戒傲，這一點是非常重要的。如果居功自傲，總想顯示自己的霸氣，遲早會泄氣的。吳三桂擁兵自重，傲視群雄，傲氣十足。這一點有礙於他的成功，因為他被人提防了。
明亡後，吳三桂坐鎮雲南，一意欲保持他的特殊地位。他知道，欲保其特殊的地位，必須掌握軍隊和握有兵權。但是，戰事已結束，朝廷要裁撤軍隊，要收回兵權，是勢在必行之事。他作為大清王朝的一個臣屬，即便像他已是一個崇高的平西王，也是沒有任何理由予以拒絕的，要麽背叛朝廷，自行其事。顯然，他還沒有這個打算。他記得他的恩師洪承疇離開雲南時，授予的錦囊妙計：不可使邊疆一日無事。這就是說，要保持雲貴邊疆不安寧，不斷用兵，可使朝廷長久地倚重他，除三桂他人莫屬！活動在雲貴地區的農民軍已被肅清，惟一可以用兵的對象，就是苗、瑤、僮（壯）等少數民族地區。這些少數民族的酋長、頭人固然叛服無常，但在清朝統治日益穩固的形勢下，他們也得朝向新主，稱臣納貢。對他們的戰爭已無事可戰，那就製造事端，向他們發起攻擊！
還在康熙元年八月，吳三桂曾向朝廷報告，雲南形勢穩定，特別讚揚“雲南土司，傾心向化，大則抒誠獻土，小則效職急公，勤勞既著，勸勵宜先。查（滇誌）可據，忠悃有憑者，文職五十六員，武職十六員，請部給與號紙。”
朝廷得到這個報告，很感欣慰，以為南疆從此無事，天下無憂，可以長享太平之福。可是沒過多久，情況又為之一變，雲南土司紛紛叛變，吳三桂屢屢向朝廷發出警報，請兵、請戰之奏，不斷從遙遠的雲南馳送京師。在這種情況下，朝廷別無選擇，惟依賴吳三桂主持全權，對叛變的土司展開征剿。
康熙三年（1664年）初，貴州水西（黔西）土司頭領安坤舉行反清起義。他本來在顧治十五年已經降清，向朝廷稱臣。康熙元年，有一個叫常金印的，自稱是“開平王”的後人，從廣西來到水西，與安坤密謀反清。還有劉永寧、倪生龍、丁調鼎、李化龍等人來到阿堵牛場，宣布：“海上已立新君，國號平順，晉王李定國尚在，諭令起兵。”安坤信以為真，聚眾數萬人，任命其叔父安如鼎為總統，聯絡貴州土司羅大順等人，約定共取雲南。
安坤的師傅張默之嶽父皮熊，派蜀人陳進才等，向各路給散劄付。事出不密，陳進才被吳三桂的總兵沈應時擒獲，緊急向吳三桂報告。這一事件，給吳三桂造成了用兵的機會，他毫不遲疑地親督雲貴兵分兩路進剿。他自率雲南兵馬至畢節（貴州畢節），取道米羅、歸宗，直入果勇。令總兵沈應時、劉之複、都統吳國貴、副都統高得捷，參領李良棟等將駐兵大方（貴州大方），遏其要衝之路，令貴州提督李本深統貴州四鎮兵由大方的六歸河（黔西西南）會剿，屯糧三岔河，以期首尾夾攻。
吳三桂在向貴州提督李本深下達進軍的命令中，誤把六歸寫成“陸（大寫的”六“字）廣”（貴州息烽西），因此李本深即把部隊駐紮於陸廣，從貴州和四川調來的糧餉也存儲在陸廣鎮西，造成兩路軍聲援隔絕。吳三桂軍駐於龍場（貴州織金東），眼看糧餉將盡、外援不至，出戰不利，永順總兵劉安邦力戰而死，士氣受挫，土司安坤部眾則聲勢大振。吳三桂處於危險之中。
這時，安坤叔父安如鼎派人偵察貴州兵虛實，被活捉，李本深才知道雲南兵被困，急引兵增援。大破土司兵，兩路兵才得以會合。先在阿作峒擊敗土司兵，再敗敵於初得峒。三桂向朝廷報捷：“自二月至五月，斬獲無算”，“苗人膽落”。至六月，再敗安坤於紅岩峒。安坤攜妻子逃奔弄箐，由烏撒至烏蒙，這裏的土司不敢收留。他無處安身，被迫向吳三桂請降。吳三桂斷然拒絕，分兵繼續追擊。
十一月，吳三桂部將總兵官林世耀等自烏蒙進兵。安坤率眾抵禦，在波羅箐大戰，又被擊敗，清兵追至法地壟，將安坤擒獲；接著，又把安如鼎及皮熊等人擒獲，將他們一並處死。吳三桂繼續進兵，攻擊烏撒，俘獲土司安重聖、安重乾，就地斬首。吳三桂報捷：“蠻方大定”。水西少數民族的反清鬥爭被吳三桂鎮壓下去了。
吳三桂以優勢兵力，一舉掃**了貴州水西地區的反清活動，立即向朝廷提出在這裏設郡的建議。
吳三桂的上疏，首敘水西地區的曆史沿革，次敘苗、瑤等少數民族難於治理，尤其明天啟年間“構亂”不已，明以巨大的人力物力財力，前後用兵二十年，仍沒有解決問題，究其原因，是“邊臣失策”，剿撫不得其法。而他卻以一年的時間，徹底平定了水西的廣大地區。雖然他強調這一成功“實蒙皇上”“天討之靈”，但實質是向朝廷表個人之功。奏文的核心內容是，改革水西沿襲已久的土司酋長世襲一統製，置府州縣，設“流官”，把行政與財政等管轄權收歸朝廷，由朝廷任命官員，具體行使管轄權。
不管吳三桂出於何種動機，他首次提出在水西設流官的建議，具有重要意義。曆代統治邊疆少數民族地區，向以當地頭人、酋長為官，朝廷不過給個名義，實際統治權仍控製在他們手裏，而中央對他們的統治大體屬“羈糜”，不是直接地、而是間接地進行統治。所以，置府州縣、設流官，是對幾千年一統天下的土司製度的一個政治突破，比起土司製度，是一大進步，它發展和鞏固了中央王朝對邊疆地區的直接管轄權，對促進邊疆少數民族與內地漢民族的文化與經濟交流將起到積極作用。
朝廷認識到，吳三桂的建議有利於鞏固它的統治，很快就批準了他的奏疏，並責成他就新設的三府擬定新名。康熙五年（1666年）二月，朝廷正式命名土司安坤故地比喇為平遠府、大方為大定府、水西為黔西府；改比喇鎮為平遠鎮，調雲南曲尋、武器總兵官劉文進任平遠總兵官。
當吳三桂遠征水西未返時，康熙四年（1665年）三月，雲南省城以東諸土酋乘機聯合起兵反清。此次起兵，以王耀祖為首，建年號“大慶”元年，謀取昆明，分遣王義、齊正攻陷易門（今仍名），轉攻昆陽（今普寧）、河西（帽峨西）；祿昌賢攻陷寧州，再攻江川（新興東，星雲湖北）、通海（今仍名）、宜良（今仍名），取窪江府（澄江）；祿益奪取了帽峨縣城、“開國公”趙印選攻彌勒（今仍名）、龍韜等攻石屏（今仍名），然後進襲廣西，還有王朔、李世等攻陷臨安府城（今建水）。
王耀祖分遣將士攻城奪地，當地州縣官不是被活捉，就是逃之夭夭。頓時，“滇南大震”。
雲貴總督卞三元、雲南巡撫袁懋功、提督張國柱等急忙調兵，分路反擊。吳三桂在水西得到告急的消息後，即遣總兵趙得勝援石屏、王輔臣援彌勒，自己率所部返回昆明。四月七日，在新興一戰，將王耀祖擒獲，擊破大營城，進援易門，陣斬馬麟甲、李明陽，將易門包圍，十七日，擊破易門城，活捉齊正、王義等人。接著，分遣左都督何進忠、副都統高洪震、總兵趙得勝等進兵至宜良縣的竹子山，恢複寧州，祿昌賢在城破前先逃。王輔臣等擊破木城九座，在彌勒城下俘獲趙印選。形勢急轉直下，峨、石屏、臨安諸城都重新被吳軍奪回。其餘州縣城池，也都“獲保全”。這次規模頗大的抗清行動，在吳三桂的指揮下，他們反給鎮壓下去了。
康熙五年（1666年）初，吳三桂就雲南的形勢報告說：“雲南省諸土酋祿昌賢等作亂，臣同總督卞三元、提督張國柱等，分兵進剿，平賊寨數十處，遠近蠻猓，聞風潛伏，滇南大定。”而雲南以東“逆首，悉已擒戮。”還剩有王伯、王龍、李六九、李伯牛等人。事敗後或藏於深溝密林，或逃奔交趾。吳三桂派遣右都統吳國貴、總兵官馬寧等“分路搜剿”，並分別把他們俘獲處死。各路清兵都已撤回到自己的駐防地。吳三桂乘大獲全勝之機，又派都督吳應期、總兵官馬寧等進攻烏撒，陣斬“助逆”的郎岱、土酋隴安藩及水西土目阿豆等人。康熙六年正月，朝廷又接到吳三桂的奏報：吳應期同馬寧，在烏撒又擒獲女酋隴氏及部眾萬餘人，“蠻方複定”。吳三桂鎮壓昆明東部和南部以苗、瑤等少數民族為主的反清鬥爭，是他留鎮雲南四年後規模最大的一次軍事活動，曆時半年多而告結束。苗族等少數民族的抗清鬥爭經此次洗劫，遭到慘重損失，元氣大傷，從此，便無法再組織起新的反抗活動，吳三桂也進一步鞏固了他在雲南的統治。
在平定了雲南東部的反清活動後，康熙五年八月，吳三桂又有設流官之議。擬設開化府、永定州二個行政區，開化府應設知府、同知、經曆、教授各一員；永定州則設知州、州判、吏目、學正各一員。九月，朝廷又做出決定：改烏撒土府為威寧府，劃歸貴州省管轄。康熙六年（1667年）二月，在威寧府設威寧鎮，任命定廣總兵官塔新策任威寧總兵官，所屬標下三營，各設遊擊、守備等將官職。
經過幾次征剿和嚴厲鎮壓，雲貴的局勢又歸於平靜。吳三桂卻不能安閑無事，他要繼續保持邊疆不寧的態勢，給人造成一個印象：他在雲南的軍事力量非但不能減弱，相反，應當大力加強！因此，他在康熙六年三月，又發出了蒙古入侵的警報！
據他陳奏：蒙古幹都台吉聚兵麗江、北勝，“請移兵捍禦”。五月，他又報：蒙古幹都台吉遣人至北勝州，“乞赴滇通商”。至六月，蒙古已經占據麗江中甸地。這就是，蒙古先以兵壓境，再求以通商，進而占地不走。九月間，吳三桂巡邊，上疏請求親征。
九月二十八日，吳三桂率部離昆明，緩而行。十一月，行至大理駐紮。他從這裏給朝廷上了一道奏疏，稱：蒙古已從奪地撤兵。現今隆冬，冰雪已深，料敵人不能再來，我已分布各營官兵固守明戶，即暫回師。
其實，並無蒙古入侵之事，不過是與之通商。吳三桂卻有意虛張聲勢，作出親征的舉動；以渲染事態的嚴重性。此後，這類事仍不斷發生。如，康熙七年（1668年）七月，吳三桂又報稱：蒙古占據中甸，麗江土知府木懿被捉。實際情況是，吳三桂“私割中甸界諸番屯牧，通商互市”，卻假報蒙古人入侵。康熙十年（1671年），吳三桂巡兵北勝州，一位姓趙的將官向他報告：“西番人入寇。”這純屬無中生有，假報敵情。經多次體驗，吳三桂的部將已猜度出他的本意，因此鎮守邊疆的將領為迎合吳三桂，不時地虛報軍情，故意誇大事態，吳三桂不但不責怪，還很滿意。這就鼓勵了諸將繼續假報軍情，他往往以“江外野賊”入侵等假情報欺瞞地方屬吏大員，進而欺瞞朝廷。
自從平定雲南、貴州的土司反抗，“內地寧謐”無戰事。惟諸土司或蒙古各部落互相械鬥構怨，不過是“自相仇殺”，開始並無內侵之意，多屬“邊將生事挑釁”，逼使他們同邊鎮發生某些摩擦。如西藏人，或蒙古人的遊散騎兵，偶爾進至邊外個別地段，也“未嚐大舉深入也”。
這的確是實情。康熙四年七月，貴州總督楊茂勳就如何治理貴州，曾向朝廷發表自己的政見。他說，貴州“苗蠻”等族，“以仇殺為尋常”，治理之道，不能不與內地有別。凡是聚眾劫殺，侵犯地方的，自應發兵剿除。但他們大多生活在山溝之中，互相仇殺，並未侵犯地方，隻須照以往舊例，令當地頭目，講明是非曲直，讓當事者或願償命，或願賠償牛羊人口，任取一種處罰。然後向上級申報存案就可以了。因為“苗蠻”重視財物而輕性命，依此斷案，已足懲罰。時間一久，他們會從中明白理義，“必悔悟自新，不複爭殺”。這才是“兵不勞而坐安邊境之道也。”
楊茂勳強調的，隻有聚眾劫殺、侵犯地方的，才動以兵威，進行鎮壓；其餘多屬內部因爭財貨或私人有仇而互相攻殺的，不必興兵，隻按舊例判以一方處罰，即可消除衝突。為了鞏固自己的“雲南王”地位，尤其不放棄手握重兵之權，吳三桂依洪承疇之計而行，不斷地張揚邊事，讓清廷放鬆對他的警惕，並挾封疆自重，自負是國家的“萬裏長城”。