在各路勢力投降或被消滅後，吳三桂失去了陝西、廣東和福建的相應，陷入“孤家寡人”的境地，但好在他在起兵前就做足了準備，這種情境下還能和清軍繼續抵抗。兩軍在湖南圍繞嶽州、長沙反複爭奪，各有勝負。期間，清軍在兵力和供養補給方麵略勝於吳軍，但統帥指揮不力、畏敵不前，這是相持局麵形成的重要原因。
後來，康熙派屢立戰功的穆占進軍衡州，以“退賊後路”和“寬緩”廣東，穆占所率領的清軍迅速占領茶陵、仁安等很多地方。
康熙十七年初，清軍又收複了湖南一部分地區，接著，清軍又控製了江西，吳三桂的外圍勢力基本喪失，開始被迫轉攻為守，清軍乘勝追擊圍困了嶽州，給吳三桂造成了極大壓力。
此時，吳軍糧餉不濟、士氣低迷，吳三桂擔心會病變，為了鼓舞士氣，他想到了稱帝。
康熙十七年（1678年），吳三桂在衡州（今衡陽市）登基為皇帝，國號大周，建都衡陽。
然後加封文武百官，加郭壯圖為大學士，命守雲南。設雲南五軍府、兵馬司。設六曹六部，命以各官。晉升吳應麒、胡國柱、馬寶、吳國貴、吳世琮等為大將軍。封王屏藩為東寧侯，賜上方劍。其餘官員均按等次晉爵。此外，還建立了內廷機構，設有各有專職的太監。同時，吳三桂命人造新曆，製錢幣，曰“昭武通寶”。還在雲南、貴州、四川、湖南舉行鄉試，以給人政權穩定的印象。當年八月，“雲南鄉試中式偽舉人七十二名”。對於三桂的稱帝，時人有記載評論。當日有人據“昭武”二字測吉凶。曰：昭武的“昭”字為斜日，斜日為過午之日，有不久之意。“召”為刀口，刀口乃不祥之意。
康熙十七年（1678年）六月初，吳三桂在都城衡州（今衡陽市）親點大將馬寶，並授計率5萬大軍南下，攻擊兵家必爭之地永興，兩戰兩勝，大創清軍，一戰擊斃都統宜裏布、護軍統領哈克三，奪據清軍河外營地（永興依耒水而立，此水上接衡州，下通廣東）；另一戰大敗前鋒統領碩岱、副都統托岱、宜思孝所率援軍，營壘被衝垮，河南岸失陷，清軍被迫退回廣東，給清軍和康熙以嚴重的軍事打擊。
但就在這個時候，吳軍突然退兵，原來，就在吳軍猛攻永興的時候，衡州卻發生了一件大事。
六月中旬，張皇後駕崩，吳三桂精神受挫。再加上在與清廷欸到戰鬥中，吳三桂日夜憂慮，身體越來越差，並且舊疾複發，終於在康熙十七年（1678年）八月十七日，67歲的吳三桂病逝。
二十二日，吳三桂的侄、婿與心腹將領馬寶、胡國柱、夏國相齊聚衡州，公推吳國貴總理軍務，派胡國柱回雲南，迎吳世璠前來衡州奔喪。胡國柱到達雲南，向留守的郭壯圖傳達眾將的意見，準備護送吳世璠去衡州（今衡陽）繼位。郭壯圖有一女兒嫁給吳世璠，為保勢力，力阻吳世璠離開雲南，去衡州繼位。九月，吳國貴召集並主持諸將會議，討論今後的方針大計。吳國貴雖頗有眼光、有膽有識，但諸將欲保雲南家小財物，此議沒經慎重討論，便被否決了。十一月，胡國柱等用棉裹吳三桂遺體，秘密載經寶慶入貴州，大將軍馬寶留守衡州（今衡陽）。吳世璠迎至貴陽，並即帝位。
吳三桂一死，叛軍群龍無首，像一盤散沙，康熙命將軍察尼水陸並進，攻取嶽州。康熙十八年（1679年）正月，嶽州、衡州等地相繼被清軍拿下，湖南全境基本平定，同時，西邊戰場上，清軍也逐個攻占了漢中、興安、成都、保寧、重慶等地。
三月下旬，新升雲貴總督趙良棟向康熙帝提出自湖南、廣西、四川三路合擊，進取雲貴的方案，康熙帝采納了這一建議，令貝勒彰泰代嶽樂為定遠平寇大將軍負責東路，從湖南；令喇布負責南路，從廣西；令將軍吳丹、趙良棟等負責北路，從四川；共向雲貴進軍。
南、東兩路清軍遲遲未進去，吳軍主力馬寶、胡國柱、夏國相等部集中兵力攻打四川，他們的目的是各個擊破，瀘州、敘州、永州等地先後為吳軍攻占。但吳軍主力進入四川、雲貴方麵防守力量就不足了，防守力量削弱，康熙帝發現此時是最好的戰機，於是，於九月初嚴令南、東兩路迅速進軍。
康熙二十年正月，新任征南大將軍賴塔，率軍從廣西出發，在石門坎、黃草壩連敗吳軍，進至曲靖，彰泰亦由湖南急進，至曲靖與賴塔會合。隨後分成幾路進攻，二月下旬包圍昆明。四川吳軍奉命回救，趙良棟等乘勢追擊，大敗吳軍，於九月進抵昆明。剛開始，三路大軍以彰泰為主帥，但此人指揮能力不足，久攻不下，康熙帝知道前線戰況後極為不滿。趙良棟於是主動指揮綠營兵，將城內外的一切聯係切斷，從十八日開始強攻，二十八日吳世藩被迫自殺，第二天叛軍出城投降，就這樣，曆時八年的三藩之亂，終於被平定。
清廷在平叛戰爭結束後，沒收藩產入官充當軍餉，撤藩回京師。除吳三桂部調往邊區站、台服役外，其餘各部重新編入八旗。福州、廣州、荊州派八旗兵駐防，廣西、雲南派綠營兵鎮守，徹底消除了藩鎮製。此外，這次平叛戰爭的勝利，意味著受“三藩”割據之害的人民的解放，給這些地區的社會經濟的恢複和發展提供了必要的條件，從而有利於邊疆和內地經濟、文化的交流。以後出現的“康乾盛世”更是建立在此基礎上的。並且，經過這場曠日持久的戰爭，年輕的康熙帝經受住了嚴峻的考驗，逐漸成長為一個深謀遠慮的成熟政治家。