萬曆四十六年（天命三年、1618 年），由於建州軍侵犯明朝邊境,明朝任命兵部左侍郎楊鎬為遼東經略，調集軍隊，籌措兵餉，準備進軍赫圖阿拉，消滅努爾哈赤。經過數月的籌劃，萬曆四十七年二月，經略楊鎬坐鎮沈陽，命兵分四路圍剿後金，會師赫圖阿拉。北路由總兵馬林率領，從開原出，經三岔口，過尚間崖，進攻蘇子河；西路由總兵杜鬆統領，出撫順關向西，直驅赫圖阿拉；南路由總兵李如柏統帥。出清河，過雅鶻關，直攻赫圖阿拉；東路由總兵劉綎指揮，出寬甸，從東麵搗後。明兵四路實則10餘萬。麵對明軍四路圍攻，努爾哈赤采取了李永芳的“憑你幾路來，我隻一路去”的作戰方針，集中八旗兵力，打殲滅戰。
一六一八年四月十三日，努爾哈赤率步騎二萬征明，以“七大恨”作為伐明的檄文，分兵兩路向明軍發動進攻。努爾哈赤親率右翼四旗（正黃、正紅、鑲紅、鑲藍）攻打撫順，明軍守將李永芳舉城投降，同時還命左翼四旗（鑲黃、正白、鑲白、正藍）攻占東州、馬根單等地。明朝遼東巡撫李維翰急遣總兵張承蔭率明兵一萬去鎮壓，遭後金兵伏擊，全軍敗沒。七月，努爾哈赤又率八旗兵進入雅鶻關，圍攻清河城，明將鄒儲賢固守抵抗，結果城破被殺，接著後金又戰領一堵牆、堿場二城。努爾哈赤在軍事上的節節勝利，不但使“全遼震動”，而且北京也“舉朝震駭”，就連飽食終日、萬事不理的神宗皇帝也深感“遼左覆軍隕將，虜勢益張，邊事十分危急”。 明朝為了安定遼東，早日把後金勢力鎮壓下去，決定發動一次大規模進攻後金的戰爭。然而，由於明末政治腐敗，駐守遼東的明軍業已腐朽不堪，名義上雖有八萬多人，實則能作戰的不過一萬多人，而且兵備鬆弛，士氣頹靡，“累年以來，不修兵具，朽戟鈍戈，緩急不足為用，金鼓幾於絕響，偶令之截殺，股栗腕戰，麵孔殊無生色”，這樣的軍隊實在不堪一擊。所以明朝政府隻好“以傾國之兵，雲集遼沈，又招合朝鮮、葉赫”，可是，從全國各地征調的軍隊也和遼東明兵一樣腐朽，許多人“伏地哀號”，不願出關”，不少將領“哭而求調”。由此可見，明朝出師並無取勝的把握，隻是打一場孤注一擲的冒險戰爭。
明朝命楊鎬為遼東經略，以杜鬆、李如柏、劉綎等為副，調兵籌餉，經過九個多月的準備，到了一六一九年（明萬曆四十七年，後金天命四年）的四月，赴遼的明軍都先後到達，再加上脅迫征調的二萬三千名朝鮮兵，總共有二十七萬餘人，號稱四十七萬大軍。楊鎬與諸將議定，分四路進攻後金，總兵劉綎率軍出寬甸由東；總兵馬林率軍出三岔口由北；杜鬆率軍出撫順關由西；李如柏率軍出鴉鶻關由南，其中以西路杜鬆為主力，皆直指赫圖阿拉。此外，王紹勳總管各路糧草，楊鎬坐鎮沈陽。明廷被自己虛張的聲勢所欺騙，洋洋得意地認為“數路齊搗，旬日畢事耳”。
努爾哈赤掌握了明軍的戰略部署和行動計劃，正確地分析了形勢，認為明軍是采用分兵合擊，聲東擊西的戰術。努爾哈赤說：“明使我先見南路有兵者，誘我兵而南也，其由撫順所西來者，必大兵也，急宜拒戰，破此則他路兵不足患矣”。因此，隻派五百人抵禦和阻滯南路的劉綎軍，而把全部兵力集中起來，打擊從西而來的杜鬆的明軍主力，所謂“憑爾幾路來，我隻一路去”。這一部署是正確的，因為從兵力上看明軍有十萬多人，而後金隻有六萬人，處於劣勢。但明軍分成四路，兵力分散，再加上劉綎、馬林和李如柏三路山高水險，行軍困難，一時不易到達，隻有杜鬆一路出撫順，渡渾河，沿蘇子河而上，道路平坦易行，兩日就可到達赫圖阿拉。努爾哈赤以八萬人欺負杜鬆的三萬人，才能夠在戰役上穩占優勢，取得主動權。於是他親自統率八旗大軍迅速開赴西線，阻擊明軍。兩軍在薩爾滸一帶相遇，揭開了著名的薩爾滸戰鬥的序幕。
四月十三日，杜鬆率領八萬明軍，出撫順關，十四日到達薩爾滸，得知後金正派兵構築界凡城，阻擋明軍東進。於是杜鬆留下兩萬人駐守薩爾滸，自領一萬人攻打界凡城，把已經分散的兵力再行分散。此時，努爾哈赤率領八旗兵已到界凡以東，迅速地抓住了各個擊破的戰機。他說：“先破薩爾滸山所駐兵，此兵破，則界凡之眾，自喪膽矣”，便派代善、皇太極帶領兩旗截擊杜鬆，自己親率六旗猛打薩爾滸的明軍，明軍遭到突然攻擊，紛紛逃往薩爾滸河西岸，結果在得力阿哈一帶全部被殲。而杜鬆在吉林崖下，陷入重圍，杜鬆喪生，全軍覆沒。“死者漫山遍野，血流成渠，軍器與屍衝於渾河者，如解冰旋轉而下”。
四月十四日，馬林率明軍與葉赫兵出三岔口，紮營於富勒哈山的尚間崖，派潘宗顏領一軍駐守斐芬山，又遣龔念遂率一軍守衛斡輝鄂模，互為犄角，彼此聲援。努爾哈赤在西線消滅明兵主力以後，乘勝揮戈北上，十五日，後金兵首先擊潰了駐守斡輝鄂模的明年，隨後又攻打尚間崖，明兵大敗，馬林僅以身免，逃往開原，斐芬山的明軍也被攻滅。
四月十日，劉綎一路出寬甸，此路明軍雖然出師最早，由於山道陡峭，大雪封山，進軍遲緩，遲至十五日才到達深河。後金的少數守軍沿途攔截，且戰且退，竭力阻滯明軍的前進速度。十六日，劉綎進抵阿布達裏岡，薑弘立率領的朝鮮兵到達富察（富車），距離赫圖阿拉還有五六十裏。這時，努爾哈赤已在西北兩路獲勝，立即派扈爾漢、阿敏、代善、皇太極先後出發，日夜兼程趕赴東線，很快在東線集中了三萬多人，“隱伏山穀”，待機而動。明軍卻焚毀村寨、“分掠部落”，並無戒備地前進。後金軍“不意突出，衝斷前後”，劉綎戰死，全軍覆沒。代善隨之集合八旗兵，攻打富察一帶的朝鮮軍，薑弘立的軍營被緊緊圍住，“孤阜狹隘，人馬揊側，屢日饑卒，兼之焦渴，欲走則歸路已斷，欲戰則士皆股栗，至有拋棄器械，坐而不動者，事無可為”，於是薑弘立以下，全軍投降。楊鎬驚悉三路喪師，急令李如柏撤兵，明朝的四路大軍隻有這一路逃脫了敗滅的厄運。
杜鬆與劉綎已在當年四月死於戰場，馬林亦於3個月後捐軀，明軍主將四人已失其三，僅有李如柏始終未遇敵，但在戰役之後數日即為監察官糾劾。緣李如柏之父李成梁綰兵符於遼左時，努爾哈赤之父及祖為明軍誤殺。成梁以努年幼，視之如子侄，給予贍養，是以努與如柏兄弟“有香火情”。“何以三路之兵俱敗？何以如柏獨全？”至此已有通敵嫌疑。當時萬曆帝仍未置可否。又一年半後遼事更壞，此事再被提及，李如柏自殺以明誌。
楊鎬兵敗之後立即引咎辭職。明廷仍“姑令策勵供職，極力整頓以圖再舉”。但旋踵之間既失開原又失鐵嶺，楊鎬終被拘押。此人在獄十年，不死於萬曆朝，亦不死於泰昌天啟朝，而於1629年崇禎帝治下棄世。以後繼楊為經略者二人死罪，一人死於戰場。死罪之中之熊廷弼不僅咎在主持遼東軍事，而且因其地位，觸發而加緊明末北京之黨爭。
薩爾滸、尚間崖及牛毛砦戰事失利消息傳至北京，都城米價立即陡漲，識者已預料圍城。雖說以大明帝國尚能掙紮四分之一個世紀，雖說努爾哈赤蔑視火器，以後尚要在寧遠戰場負傷死，明朝之厄運已無可挽回，我們可以肯定地說，1619年它已度過生死存亡中的一個轉折點。從以上簡短的敘述看來：明朝不能發揮本身力量，不能引用軍事科技非隻表現於一時一事，而有官僚組織及社會狀態為背景，積習已成，1619年無非一朝弱點無情的暴露。
薩爾滸戰役是集中使用兵力、選擇有利的戰場和戰機，連續作戰、速戰速決、各個擊破，在戰略上以少勝多的典型戰例。在戰鬥中，充分顯示了努爾哈赤機動靈活的指揮才能和後金將士的勇猛戰鬥作風，在五天之內，在三個地點進行了三次大戰，戰鬥前部署周密，戰鬥中勇敢頑強，戰鬥結束後迅速脫離戰場，立即投入新的戰鬥。結果，後金大勝，明軍慘敗。這次戰鬥對雙方都是十分關鍵的一仗，從此，明朝的力量大衰，它阻礙女真各部統一發展的政策徹底失敗，不得不由進攻轉入防禦；後金的力量大增，它的政治野心和掠奪財富的欲望隨之增長，由防守轉入了進攻。