正德五年（1510年），安化王朱寘以反對太監劉瑾專權亂政為名，發兵謀反。朱厚照派楊一清總督寧夏、延綏一帶軍事，起兵討伐朱寘，並派宦官張永監軍。
楊一清是江蘇丹徒（今屬鎮江）人，成化八年（1472年）進士，曾任陝西按察副使兼督學。弘治十五年（1502年）楊一清以南京太常寺卿都察院左副都禦史的頭銜督理陝西馬政，在訓練士卒、加強邊防方麵立過功，後又三任三邊總督。他曆經成化、弘治、正德、嘉靖四朝，為官五十餘年，官至內閣首輔，號稱“出將入相，文德武功”。
因為楊一清為人正直，被劉瑾誣陷迫害。後來經大臣們營救，他才被釋放回鄉。這回朱厚照為了平定藩王叛亂，才重新起用他。
楊一清到了寧夏，叛亂已經被他原來的部將仇鉞平定。楊一清、張永俘虜了朱寘。楊一清早就有心除掉劉瑾，他打聽到張永原是“八虎”之一，劉瑾得勢以後，張永跟劉瑾也有矛盾，就決心試探一下張永。
結果兩人一拍即合，一番計議後決定除掉劉瑾。
不久，楊一清複任三邊總督，張永押解逆藩朱寘等人入京，仇鉞升寧夏總兵官，封鹹寧伯。張永奉旨還朝時，楊一清為他餞行，又用手指蘸著杯中的餘酒，在桌上寫了一個“瑾”字。張永點頭會意，拱手告別。
八月十一日，東華門外，正德皇帝親自舉行盛大的獻俘禮，同時設宴犒勞張永。正德皇帝命劉瑾和馬永成、穀大用等人陪酒。劉瑾或許預感到了什麽，冷冷地看著張永。由於心情惡劣，宴席未完劉瑾便拂袖而去。劉瑾剛走，張永便用眼色示意馬永成、穀大用等人離開。
宴席上隻剩下張永和朱厚照時，張永拿出奏告劉瑾謀反的奏折。朱厚照不看，張永就跪在他麵前，痛哭流涕道：“劉瑾要造反。他暗中購置兵甲，聯絡黨羽，準備在今年中秋謀逆。現在離謀逆時間還有四天了！”朱厚照喝得暈暈乎乎，問：“他為何要謀反？”張永回答：“要做皇帝。”朱厚照驚醒過來，咬牙切齒道：“朕這麽厚待他，他敢如此負朕？”
當夜，朱厚照命令張永帶領禁軍捉拿劉瑾。張永便派人秘密聯絡馬永成、穀大用。
劉瑾毫無防備，正躺在家裏睡大覺，禁軍一到，就把他逮住，打進了大牢。朱厚照派禁軍抄了劉瑾的家，共搜出黃金二十四萬錠，另外還有五萬七千八百兩散金；銀元寶五百萬錠，另外還有一百五十八萬三千六百兩白銀；寶石兩鬥；奇巧玩物不計其數。還有八爪金龍袍四件，蟒衣四百七十件，兵甲一千多件，弓弩五百件。其中有兩柄貂毛扇，扇柄上暗藏機關，用手扣動，竟露出一把寒光閃閃的匕首。
朱厚照大怒道：“好膽大的狗奴才！他果然要謀反！”很快劉瑾被定罪，淩遲處死。所有逆賊的親屬一律處斬。淩遲，俗稱千刀萬剮，劉瑾被判割三千三百五十七刀，三日而死。劊子手每下一刀吆喝一聲，犯人昏厥則潑醒再割。
劉瑾挺過了第一天的三百五十七刀，回牢後居然還喝了兩大碗稀粥。第二天，還未割到三千三百五十七刀，劉瑾就挺不住死去了。京城裏的人都爭著去吃劉瑾的肉，一文錢換一片肉，頃刻間瓜分殆盡。劉瑾的心腹黨羽張彩、石文義、楊玉等六十餘人或被誅殺，或被貶謫，或被罷黜。
這個時候，所有遭受劉瑾迫害的官員都得到了平反。王陽明也由正七品廬陵知縣升任正六品的南京刑部四川清吏司主事。
正德六年（1511年）正月，四十歲的王陽明又被調到吏部擔任驗封清吏司主事。春節一過，王陽明就去吏部走馬上任了，雖然還是正六品，但好歹到了京師天子腳下。
楊一清除去死對頭劉瑾不久，閹黨的羽翼也逐漸掃清，皇帝身邊不能沒有可信賴並且能幹的人輔助。王陽明所具備的才能正是風雨飄搖的大明王朝所急需的。
王陽明擔任的主事一職，主要負責文牘雜務等工作，像編寫文案、整理雜物、傳達上級指示到基層，等等。王陽明注定是個閑不住的人，剛上任不到一個月，二月份開會試，他就去當考官了。不過他不是主考官，隻是同考試官。上麵還有主考官、副主考官，與他一起做同考試官的有十幾個。
正德六年二月，王陽明又升為吏部文選清吏司員外郎，從五品。這時他還開始講學論道。有一些官職比他大的官員，佩服他的學問，就拜他為師，自稱弟子。
正德七年（1512年）十二月，王陽明又出任南京太仆寺少卿，正四品。南京太仆寺是從三品的衙門，地點在滁州。太仆寺是掌管軍馬的機構，所以這個職務其實是明升暗降。顯然，王陽明到處講自己的心學理論，已經引起朝中奉程朱理學為正宗的官員們的不滿和猜忌。
到了正德九年（1514年）四月，王陽明又被升為南京鴻臚寺卿，主管朝會典禮。鴻臚寺負責朝會禮儀和外賓事務，南京鴻臚寺卿自然是個閑差。對王陽明來說，清閑不一定是件壞事，正好可以和門生們研討良知學說，尤其在南京，可以與徐愛早晚切磋了。
這兩年，王陽明在京師和滁州講學，與眾弟子對坐傾談，窮究天理之道。而大明帝國境內卻不太平了。四川、河北、山東、湖北等地先後爆發了農民起義。特別是江西、福建、廣東和湖廣交界處，一群山民占山據險，攻城略地，與官府為敵。
這個時候，朝廷想起王陽明來了。正德十一年（1516年）九月，由兵部尚書王瓊推薦，明廷將王陽明從南京鴻臚寺卿升為都察院左僉都禦史，巡撫南贛汀漳。
這是實職實權的正四品朝廷大員。顯然，王陽明的政治地位在迅速上升。
當時的南贛巡撫下轄南安、贛州、汀州、漳州、潮州、惠州、南雄、郴州七府。這七府原本物阜民豐，如今卻成了山賊肆虐之地。他們憑借崇山峻嶺、洞穴叢林的掩護，堵死個別山道，官軍壓根兒攻不進去。再加上各省互相推諉，最多將山賊趕走了事，於是局麵一發不可收拾，山賊漸成燎原之勢。放眼望去，贛南閩西大大小小一脈相連的山麓，幾乎都成了土匪勢力盤踞之地。
朝廷見江西南部及周圍地區極不平靜，便不得不在贛州設立南贛巡撫衙門，圍剿贛州、漳州以及廣東惠州等地山匪。周圍江西、福建、湖南等省份覺得累贅麻煩，於是拋棄了這片匪患嚴重的地域，聽憑朝廷重新成立一個行政區，由南贛巡撫專門管轄。這個職務其實主要任務就是剿匪。官員們對這個燙手的職務是避之唯恐不及的。
巡撫文森先後兩次調集三萬官兵以及廣西狼兵圍剿山匪，均遭慘敗。一時間，號稱“金龍霸王”的池仲容、號稱“征南王”的謝誌山威震四方。文森隻得向朝廷請求辭去自己的職務。朱厚照很生氣，但還是批準讓他養老去了。
兵部尚書王瓊原本是靠長期治理漕河取得成績升任河南布政使、都察院右副都禦史、吏部侍郎，直至兵部尚書的。他推舉王陽明來擔任這個南贛巡撫，也許自有他的道理。畢竟擔任過吏部侍郎，對於朝中大臣的誌向才幹、個性特質還是心中有數的。王瓊也稱得上慧眼識英才。他第一次見到王陽明時就眼前一亮，對他做出了這樣的評價：若用此人，可保天下太平。
然而不久，王陽明就向朝廷上了一道《辭新任乞以舊職致仕疏》。希望朝廷體恤自己上有祖母老父要奉養，身體也多病難支，願以鴻臚寺卿退歸田裏。然而，朝廷剿匪事重，不容他猶豫推辭。一個月後聖諭下達，催促王陽明赴任。他繼續上書請辭。半個月後，王瓊在兵部又下批文，語氣頗重：地方有事，王守仁不許推辭遲誤。
王陽明還是不想接手。他的徒弟徐愛有點看不下去了，就勸王陽明接旨。畢竟匪患嚴重，擾亂地方，荼毒百姓，仁人誌士當思為國為民，豈可遇事回避？
王陽明的內心十分糾結矛盾。十二月初二，朝廷再次駁回了他的辭職報告，不準休致。這下王陽明不得不赴任了。王陽明從未帶兵打仗，但對軍事並不陌生。他十五歲時開始考察邊關，對軍事十分感興趣，熟讀兵書，對排兵布陣也頗有研究。不是講“知行合一”嘛，從戰爭中學習戰爭，把知識與實踐完全融為一體，這也是檢驗他心學理論的機會。
如果說貶謫龍場造就了陽明心學的大放異彩，那麽，南贛剿匪則造就了王陽明軍事方麵的極盛事功和赫赫聲名。
正德十二年（1517年）正月，朝廷第四次下達征召令時，王陽明就開始起程前往贛州。妻子諸氏和十歲的嗣子王正憲，以及弟子薛侃等也一起隨行。
正月初六，王陽明到達江西南昌。南昌官員向他遞交了南贛地區的地理和匪情資料。在四省邊界處的南贛地區，分別盤踞著這樣一些土匪勢力：
謝誌山與藍天鳳（擁有江西贛州崇義的橫水、左溪、桶岡）、池仲容（擁有廣東和平浰頭三寨）、陳曰能（擁有江西南安大庾嶺）、高快馬（擁有廣東韶關樂昌）、龔福全（擁有湖南郴州山林）、詹師富（擁有福建漳州大帽山）。
南贛地區群山連綿，山勢險峻，密布著大大小小的洞穴。這自然是土匪的安樂窩，因為官兵來時，他們能輕易地化整為零，官兵一走，他們又重新聚合。所以四省組織過多次圍剿，但收效甚微。
王陽明看過資料，不禁陷入了沉思。從南京到贛州，一路都是水道，王陽明凝思之間，船過萬安，前麵就是惶恐灘。文天祥《過零丁洋》裏的“惶恐灘頭說惶恐，零丁洋裏歎零丁”說的就是此處。該灘為贛江水路中最為險要的一段，船經此處，乘客無不惶恐。而此時是贛江的枯水期，王陽明的船在江水中緩緩前行，忽然他發現前方江麵許多商船停泊不前。
王陽明遣人打聽，方知惶恐灘附近來了幾百個江上水匪。商人們每次到這裏都提心吊膽，很怕碰到水匪。王陽明就告訴他們自己是巡撫此地的朝廷官員，他們可跟隨他的船。商人們聽了很高興，可發現王陽明的船上總共才三十來人。他就帶了幾個隨從，根本沒有帶兵。王陽明笑著讓他們不必驚慌，隻管把各自的船插上官旗，將帶有商鋪標識的東西藏好，把商船偽裝成軍船。然後他們敲鑼打鼓，船隻一字排開向前進發。
王陽明令人在自己的船頭豎起南贛巡撫的牙旗，又遣手下三十多個軍校上岸隨行，遙相呼應。這樣布置妥當後，隊伍排成陣勢，搖旗呐喊，鼓噪而前。王陽明站在船頭觀察情況，不久便見一排條木截在江麵，岸邊一群衣衫襤褸、麵黃肌瘦的流賊大呼小叫，向被阻攔的船隻喊話威脅。
有商人哆嗦著告訴王陽明，這就是水匪。王陽明走上甲板喊話：“我是朝廷命官，皇上要我來巡撫此地，你們居然擋我去路，眼裏還有王法嗎？”說完向身後一指：“這都是我的官船，你們也敢打劫？”
水匪們看見船隊旌旗招展、聲勢浩大，登時大驚失色，正要作鳥獸散，卻已被岸上的軍校堵住了去路。他們見王陽明站在船頭，官派十足，紛紛跪在船上說：“我們都是本地良民，因為饑荒被逼無奈才當盜匪的，還望大人開恩。”
王陽明早就猜到了八九分，便命人向賊眾宣告：“江西災情，本官已知，定有妥善辦法賑濟。念你們饑寒所迫，又是初犯，不予追究，就此各回其家，正當謀生，等候官府安頓。”
那些水匪不過是因貧寒起盜心的烏合之眾，聽到巡撫大人這番話，一哄而散。王陽明站在甲板上，指揮各商船陸續離開，走出很遠，才鬆了一口氣。輕易化解水盜的包圍，似乎給了此次剿匪之行開了一個好頭，同時也讓王陽明心裏閃過一個念頭：也許不必隻憑刀劍解決問題。
於是，王陽明的船扯起滿帆，一路向贛州駛去。