吐穀渾，是中國境內的一個古老的少數民族。唐初，高祖派李安遠“使於吐穀渾，與敦和好，於是吐穀渾主伏允請與中國互市”。東突厥敗後，吐穀渾漸趨強大，多次侵入河西走廊，威脅唐與西域的交通與經濟交流。
貞觀八年，可汗伏允拘留唐朝鴻臚丞趙德楷，太宗“頻遣使宣渝，使者十餘返，竟無悛心。”於是下詔大舉兵討之。同年十二月，唐太宗任命李靖為西海道行軍大總管，統率侯君集、李道宗諸軍出擊。次年閏四月，李道宗於庫山擊敗吐穀渾的精騎。伏允為阻追兵，沿途悉燒野草，輕騎逃往沙磧，為唐軍乘勝追擊製造了不少困難，以致引起了唐軍內部的爭議。多數將領認為途無野草，馬易饑疲，騎兵不可深入；不如撤軍鄯州，以待馬肥相機進攻。以侯君集為代表的另一看法認為，吐穀渾敗於庫山，如“鼠逃鳥散，取之易於拾芥”,不可中途停頓，必須乘勝追擊， “此而不乘，後必悔之”。侯君集提出了“以騎兵掩不備”的作戰方案，因與李靖擅長的戰術思想不謀而合，於是李靖決定采取侯君集的建議，兵舉兩路，分進合擊。
李靖指揮的北路軍勢如破竹，一敗吐穀渾於曼頭山，再敗其牛心堆，三敗其赤水源。其中尤以赤水源之戰最為激烈。李靖部將薛萬均被吐穀渾大軍圍困，薛萬徹前來解圍，兄弟倆浴血奮戰，受傷下馬，繼又步戰，從騎死傷過半，被困重圍。幸好，契芯何力及時援至，薛氏兄弟突圍奮擊，反敗為勝， “虜披靡去”。李靖另一部將李大亮在蜀渾山大敗吐穀渾，俘其名王二十人。
侯君集指揮的南路軍，穿過荒無人煙的不毛之地，忍受了“人吃冰，馬瞰雪”的惡劣氣候。五月追及伏允於烏海(今青海東境),破其主力，俘其名王。
李靖所部大獲全勝後，統率諸軍，窮追伏允於且未(今新疆東南部)。伏允逃奔突倫川，打算轉向和闐。契芯何力說服薛萬均合軍複追伏允，大軍進入沙磧，襲破伏允牙帳，斬首數千級，獲雜畜二十餘萬，妻子被俘，伏允狼狽逃竄，眾叛親離，為左右所殺，其子慕容順被部眾立為可汗，斬天柱王降歸於唐。至此，李靖勝利地結束了對吐穀渾的戰爭，從而解除了吐穀渾對河西走廊的威脅。
唐太宗對歸附的吐穀渾，仍讓其居故地，立慕容順為主，又派遣李大亮率幾千精兵，聲援慕容順，作為防範日益強大的吐蕃的屏障。