凱倫的極度肥胖顛覆了她和家人的生活，而造成這一係列後果的是她遺傳物質DNA上的一個單一“錯誤”，或者說突變。這種肥胖被稱為單基因肥胖。我們的DNA上含有編碼蛋白質的基因，能編譯人體所含的全部蛋白質，比如能夠組成我們肌肉和眼睛的那些蛋白質。DNA突變會導致畸形蛋白質的形成，從而導致疾病（比如某些肌肉疾病）的發生。凱倫的基因突變就正好發生於編碼瘦素受體蛋白的基因中。對於凱倫而言，這種突變不僅導致食欲增強，還導致靜息代謝減弱。這是一個非常糟糕的組合，使得凱倫在極度饑餓的時候卻隻能攝取低於平均水平的熱量。

然而，不是所有食欲旺盛的人都有這種突變。事實上，它非常罕見。在荷蘭，我們已知僅6名兒童攜帶這種突變。據報道，在全球範圍內，攜帶這種突變的病例數為88例，其中21例來自歐洲。我們和從事肥胖研究的學者奧茲埃爾·阿布依（Ozair Abawi）、洛特·克萊恩德斯特（Lotte Kleinendorst）研究了超過77000名歐洲人的基因組，通過計算，得出如下結論：在歐洲，至少應有998人患有瘦素受體功能缺陷。然而，絕大多數瘦素受體功能缺陷患者從未得到確診！

盡管非常罕見，但這種基因突變和它所造成的後果卻使我們更加清晰地認識到脂肪是如何參與人體功能調控的。隨之而來的，是一係列具有突破性的新發現。這些突破性新發現背後的漫漫科研長路非常有趣，我們將對此進行更加深入、更加詳盡的介紹。

讓我們回到20世紀40年代。那時，在美國緬因州巴爾港小鎮上的一個大實驗室裏，有一群研究人員為了做動物實驗而大量繁殖小鼠。這些小鼠有著相同的遺傳背景，所以它們的DNA也是一致的，就像同卵雙胞胎那樣。因此，在進行醫學實驗時，比如測試某種藥物時，這些小鼠對被測藥物的反應也基本上是一樣的，因此測試結果的不同就能非常直觀地顯示出藥物的效果。

但在1949年夏天，實驗室的研究人員發現了一些奇怪的事情。一開始，研究人員發現有一窩小鼠從小就比別的小鼠重，進一步觀察發現，這些肥胖小鼠比正常小鼠更懶得動彈，吃的卻要多得多。其中一隻小鼠甚至餓到攤開四肢趴在籠子裏，把頭埋進裝食物的碗裏，這樣它一整天都能吃個不停。奇怪的事情就此發生了！研究人員推測，這些小鼠的遺傳物質一定是發生了突變，於是他們決定從這些肥胖小鼠及其體型正常的父母身上提取DNA進行比對。果然，這些肥胖小鼠的DNA序列在某個位置和正常小鼠不同，出現了突變。這一突變被命名為“Ob”（意為肥胖，“Ob”是英文肥胖一詞“obesity”的前兩個字母）。這一基因突變對肥胖研究至關重要，因為在那時（到20世紀50年代初為止），人們對肥胖是如何發生、發展的還知之甚少，而這一基因突變的發現是否會揭開其中的一個謎題呢？研究人員迫不及待地想要得到答案。巧合的是，另一些研究人員此時發現了一個非常神奇的腦區——下丘腦，這個腦區（我們將在第五章詳細講述）似乎負責使人在吃完一餐後產生飽足感。假如小鼠的這一腦區被損壞，那麽它們會因為再也無法感到飽足而一直處於饑餓狀態，最終變得肥胖。與此同時，英國科學家肯尼迪（Kennedy）和哈維（Hervey）提出了一個假說：脂肪組織可能會產生某種激素（知識盒5）並將其釋放到血液中，這種激素通過與位於腦中飽足感中心的激素受體相結合，從而使人產生飽足感。這是一個非常前沿的理論，因為在此之前，人們一直認為脂肪組織隻是用來儲存脂肪的。肥胖基因的發現和這個假說的提出是否有關聯呢？這個問題很值得深入探討，因為不久後，還是在巴爾港的那個實驗室裏，另一個種係的一窩小鼠出生了，它們也是從小就肥胖，並且食欲極其旺盛。與之前Ob種係的肥胖小鼠不同，這些小鼠很早就患上了糖尿病。於是，發生這一突變的基因就得名為“Db”（意為糖尿病相關，“Db”是英文糖尿病一詞“diabetes”的縮寫）。

知識盒5 | 激素是什麽

激素是由內分泌腺分泌到血液中的化學物質，可以作為信使，遠距離地在人體內造成影響。這種影響是通過激素與目標器官上的激素受體結合來實現的，進而會引起目標器官內的一係列反應，比如脂肪燃燒加快。激素與激素受體的結合就如同一把鑰匙插進了與之相配的鎖中。甲狀腺、腎上腺和垂體都能分泌激素，甲狀腺激素就是其中一種。其他器官，比如我們的心髒和脂肪也能產生並分泌激素！

隨後，在20世紀60年代末，Ob基因和Db基因的功能得到了徹底的研究。受限於當時的科學技術水平，為了確定Ob基因和Db基因突變的影響，研究人員精心設計了一個相當令人毛骨悚然的實驗：將一隻正常小鼠的供血係統和一隻Ob小鼠的供血係統連接起來。這項全新的、將兩個活物通過供血係統連接起來的技術稱為“異種共生”——兩個個體共享一個血液循環係統，就好像連體嬰兒那樣。接下來發生的事情就萬分神奇了，Ob小鼠開始吃得越來越少，體重也逐漸減輕，直到Ob小鼠和與它連體的正常小鼠一樣瘦為止。

從這個實驗中，我們可以得出以下幾個結論。很明顯，Ob小鼠的血液中缺乏能產生飽足感的物質。然而，當通過技術手段將它與一隻正常小鼠相連，共享一套血液循環係統後，這種情況發生了改變。顯然，正常小鼠可以產生這種物質，並通過血液將這種物質傳遞給Ob小鼠。結果，從與正常小鼠相連的那一刻起，Ob小鼠就會開始減掉大量體重。

研究人員還做了另一個實驗，將Db小鼠的供血係統與正常小鼠相連。這時，與上一實驗結果完全不同的結果出現了！正常小鼠迅速消瘦，並在50天內因饑餓而死亡。我們一會兒會詳細闡述出現該現象的原因。不過，Db小鼠完全沒有受到影響，它沒有減重，仍舊大量進食。這提示我們，與Ob小鼠不同，Db小鼠對正常小鼠血液中的未知物質具有抗性。

直到1994年，研究人員才搞清楚了存在於正常小鼠血液中的這種未知物質究竟是什麽，以及它是從哪裏產生的。這種物質與能在正常小鼠脂肪中大量生成，而在Ob小鼠脂肪中完全無法生成的一種激素有關，這意味著Ob小鼠缺乏這種激素。後續實驗表明，當將這種激素注射到Ob小鼠體內後，Ob小鼠會減少對食物的攝取，體脂也隨之減少。你可以認為Ob小鼠身上由於基因突變而引起的病症已經被“治愈”了。人們將這種激素命名為“瘦素”，英文為“leptin”，源於希臘單詞“leptos”，意為纖瘦的。隨後，瘦素成了第一種被證實由脂肪產生的激素。

不過，那個含有Db基因的DNA片段又有什麽作用呢？原來它編碼了瘦素受體。我們之前已經解釋過，激素隻有與它的受體結合才能發揮作用（知識盒5），就像你的鑰匙隻有插進了你家門鎖的鎖眼中才能打開你家的大門一樣。說到瘦素，也是同樣的道理。這些瘦素受體分布在人體的不同部位，包括腦中的飽足感中心。Db小鼠可以生成瘦素，事實上，它可以生成大量的瘦素，因為它的脂肪非常多。但問題是，它的瘦素受體是有缺陷的，因而瘦素無法使Db小鼠產生飽足感。這就解釋了在將Db小鼠與瘦素受體功能正常的小鼠連接起來的異種共生實驗中，正常小鼠在與Db小鼠相連後迅速消瘦，並在50天內因饑餓而死亡這一現象。Db小鼠血液中的瘦素含量極高，這使得與之共生的正常小鼠胃口劇減，以至於餓死。因此，就像你所看到的那樣，在繁殖小鼠時，研究人員高度集中的注意力帶來了具有突破性的發現：原來，瘦素是產生飽足感的決定因素。